雷珠單抗聯(lián)合多重手術(shù)與睫狀體光凝術(shù)治療新生血管性青光眼的療效比較△

夏沁韻 陳震 邢怡橋

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種繼發(fā)于眼部缺血性疾病的難治性青光眼[1]。其典型臨床表現(xiàn)為難以控制的眼壓升高、嚴(yán)重的視力喪失以及劇烈疼痛感[2]。常見原發(fā)病主要有糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞等眼部缺血性疾病[3]。此類疾病導(dǎo)致視網(wǎng)膜低灌注，引起眼部缺血缺氧改變，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的高表達(dá)，這是NVG新生血管形成的必要條件[4]。目前雷珠單抗已廣泛用于眼部新生血管性疾病的綜合治療，有效治療新生血管形成[5]。本研究將探討雷珠單抗聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)、玻璃體切割術(shù)、全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、鏡下睫狀體光凝術(shù)治療NVG的臨床療效，并與單純鞏膜外睫狀體光凝術(shù)相比，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用回顧性分析，收集2016年12月至2018年12月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科就診的NVG患者資料，共有35例35眼入選。年齡27～70(54.56±15.48)歲，原發(fā)病為增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變12例，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞10例，其他視網(wǎng)膜缺血性疾病13例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床確診為NVG，有不同程度虹膜或房角新生血管，眼壓>21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，存在不同程度視網(wǎng)膜缺血性疾??；(2)同意行雷珠單抗聯(lián)合手術(shù)或經(jīng)鞏膜外睫狀體光凝術(shù)；(3)有或未使用抗青光眼藥物或全視網(wǎng)膜激光光凝；(4)同意行雷珠單抗聯(lián)合手術(shù)患者未行超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)，角膜透明后測角膜內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)≥900個·mm-2；(5)隨訪時間至少3個月。患者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個月內(nèi)行玻璃體內(nèi)注藥術(shù)(抗VEGF藥物或激素)；(2)有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病無法手術(shù)；(3)不考慮手術(shù)者；(4)隨訪時間不足3個月或外地失訪者。本研究通過武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，每例患者接受治療前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法及分組每例患者術(shù)前均行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、前置鏡、房角鏡、眼部B超、眼前段照相等檢查。術(shù)前均使用全身性藥物及局部藥物控制眼壓，術(shù)前連續(xù)3 d使用可樂必妥滴術(shù)眼，每天4次。術(shù)前談話告知患者雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)、玻璃體切割術(shù)、全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、鏡下睫狀體光凝術(shù)與經(jīng)鞏膜外睫狀體光凝術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)，患者根據(jù)其自身情況以及可接受手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的程度自行選擇治療方案。根據(jù)患者的選擇分為試驗(yàn)組與對照組，試驗(yàn)組15例，原發(fā)病為增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變5例，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞4例，其他視網(wǎng)膜缺血性疾病6例。對照組20例，原發(fā)病為增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變7例，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞6例，其他視網(wǎng)膜缺血性疾病7例。試驗(yàn)組行角膜內(nèi)皮鏡檢查(其中3例NVG患者常規(guī)藥物降眼壓后眼壓仍高于正常，先行玻璃體內(nèi)雷珠單抗注藥術(shù)，角膜緣放少量房水，屈光間質(zhì)清晰后再行角膜內(nèi)皮鏡檢查)。試驗(yàn)組行雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)、玻璃體切割術(shù)、全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、鏡下睫狀體光凝術(shù)。對照組行經(jīng)鞏膜外睫狀體光凝術(shù)。

1.2.2 玻璃體內(nèi)注藥術(shù)試驗(yàn)組術(shù)前常規(guī)沖洗結(jié)膜囊?；颊呷⊙雠P位，使用鹽酸丙美卡因(愛爾凱因，Alcon)滴術(shù)眼3次，沖洗結(jié)膜囊，常規(guī)消毒鋪巾，于顳下方距離角膜緣3.5 mm處穿刺鞏膜，注入雷珠單抗0.05 mL，拔針壓迫1 min。高眼壓患者可以于顳側(cè)角膜緣穿刺，放出少量房水，術(shù)畢涂妥布霉素地塞米松眼膏包眼。

1.2.3 手術(shù)方法試驗(yàn)組與對照組手術(shù)均由同一位醫(yī)師完成。試驗(yàn)組于雷珠單抗注射1周內(nèi)行聯(lián)合手術(shù)。試驗(yàn)組患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉后，沖洗結(jié)膜囊，開瞼器開瞼。23G穿刺刀于角膜緣3.5 mm處做8點(diǎn)鐘位鞏膜穿刺口，置灌注管。做側(cè)切口，注入黏彈劑。做透明角膜切口，連續(xù)環(huán)形撕囊，水分離，超聲乳化晶狀體核，吸出皮質(zhì)。于10點(diǎn)、2點(diǎn)鐘位距角膜緣3.5 mm處做鞏膜穿刺口，切除核心及周邊玻璃體，行全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，光凝周邊視網(wǎng)膜。調(diào)置激光器時間，初始功率為0.25 W，時間 1 s。于23G穿刺口放置激光器進(jìn)行睫狀體光凝，避開3點(diǎn)鐘位和9點(diǎn)鐘位，有效光凝點(diǎn)約30點(diǎn)。指測眼壓正常后，縫合術(shù)眼，術(shù)畢涂抗生素眼膏包眼。對照組常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉后沖洗結(jié)膜囊，開瞼器開瞼。于角膜緣后1.5～2.0 mm垂直鞏膜面置光纖頭，激光能量1.0～1.4 W，時間1.0 s。聞及輕微爆破聲后減低能量0.1 W，避開3點(diǎn)及9點(diǎn)鐘位，有效光凝點(diǎn)約30點(diǎn)。術(shù)畢涂抗生素眼膏包眼。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基線特征納入研究的NVG患者35例，男22例、女13例；年齡27～70(54.56±5.48)歲。兩組患者術(shù)前性別、年齡、視力、眼壓、原發(fā)病比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。見表1。

表1 納入患者基線特征比較

組別n性別男/例女/例年齡/歲視力/眼數(shù)≥數(shù)指/眼前手動/眼前光感無光感眼壓/mmHg原發(fā)病/例PDRCRVO其他試驗(yàn)組159654.56±5.48362445.00±6.57546對照組2013758.04±16.66264849.25±5.65767P值0.5180.5940.7150.9870.952

注：PDR：增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變。CRVO：視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞

2.2 兩組患者術(shù)后眼壓變化兩組患者術(shù)后1周、1個月、3個月眼壓與術(shù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時間點(diǎn)=78.431、F分組=0.188、F時間點(diǎn)×F分組=0.652，均為P<0.05)。術(shù)后1周對照組眼壓高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后1個月、3個月兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.923、0.738)。見表2。

2.3 兩組患者術(shù)后視力及虹膜新生血管情況比較采用秩和檢驗(yàn)分析兩組數(shù)據(jù)差異，術(shù)后3個月，試驗(yàn)組與對照組視力比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組與對照組中虹膜新生血管情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 不同時間點(diǎn)兩組患者眼壓比較

組別眼數(shù)不同時間點(diǎn)眼壓/mmHg術(shù)前術(shù)后1周術(shù)后1個月術(shù)后3個月試驗(yàn)組1545.00±0.5721.50±0.2417.89±3.8918.44±2.35對照組2049.25±5.6523.41±0.4518.81±4.7219.81±4.08

注：兩組各時間點(diǎn)與術(shù)前眼壓比較采用重復(fù)測量兩因素方差分析，試驗(yàn)組與對照組比較采用LSD-t檢驗(yàn)

表3 術(shù)后3個月兩組患者視力及虹膜新生血管情況比較

組別眼數(shù)視力提高/眼數(shù)不變/眼數(shù)減退/眼數(shù)視力改善率/%虹膜新生血管消失/眼數(shù)消退/眼數(shù)不變/眼數(shù)消失率/%試驗(yàn)組1595160.0%56433.3%對照組2029910.0%241410.0%Z值-3.300-2.520P值0.0010.021

2.4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥比較試驗(yàn)組中2例復(fù)發(fā)NVG，1例術(shù)后6個月視力降至無光感，眼壓Tn+1，再行睫狀體光凝治療；1例術(shù)后3個月再次行玻璃體內(nèi)雷珠單抗注入聯(lián)合青光眼閥植入治療。對照組6個月內(nèi)4例復(fù)發(fā)NVG，并再行補(bǔ)充全視網(wǎng)膜激光光凝+睫狀體光凝治療，2例眼球萎縮。隨訪6個月，試驗(yàn)組并發(fā)癥復(fù)發(fā)率13.3%，對照組復(fù)發(fā)率20.0%。試驗(yàn)組眼球未萎縮，對照組眼球萎縮率10%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。

3 討論

NVG治療的主要目的是降低急劇升高的眼壓、減緩疼痛癥狀以及挽救現(xiàn)存視力。治療NVG視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)最有效的方法是行全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)，但全視網(wǎng)膜激光光凝常受限于患者不同程度的角膜水腫、白內(nèi)障嚴(yán)重程度、前房積血、玻璃體積血而不能充分進(jìn)行[6]，同時單獨(dú)行全視網(wǎng)膜激光光凝并不能有效降低眼壓及減少虹膜新生血管的生成[7-8]，因而在防治原發(fā)病的同時還應(yīng)聯(lián)合多重治療來達(dá)到效果。目前研究表明，NVG眼內(nèi)異常升高的VEGF與虹膜新生血管及高眼壓形成有著密不可分的關(guān)系?？筕EGF藥物在NVG治療中已被廣泛運(yùn)用。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物如雷珠單抗，能有效降低眼內(nèi)VEGF的含量，抑制虹膜新生血管形成，降低眼壓，降低后續(xù)手術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對照組患者術(shù)后1周、1個月、3個月眼壓均較術(shù)前明顯下降，且術(shù)后1個月、3個月兩種手術(shù)降低眼壓效果無明顯差別。但試驗(yàn)組術(shù)后視力改善率及虹膜新生血管改善率明顯優(yōu)于對照組。術(shù)后6個月內(nèi)并發(fā)癥比較，對照組復(fù)發(fā)率、眼球萎縮率均明顯高于試驗(yàn)組。

對于晚期NVG及難治性NVG，經(jīng)鞏膜外睫狀體光凝術(shù)雖是重要治療方法之一，可通過一次或多次重復(fù)治療有效降低眼壓，緩解疼痛，明顯降低降眼壓藥物使用量[11]。但睫狀體光凝術(shù)后早期易出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)、新生血管破裂出血等并發(fā)癥，晚期低眼壓、眼球萎縮、視力喪失發(fā)生概率較高[12-13]。

本研究中試驗(yàn)組玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗，能較快降低眼壓，減少出血，為下一步手術(shù)創(chuàng)造了時機(jī)。1周內(nèi)行聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)、玻璃體切割術(shù)，不僅有效去除混濁的晶狀體及玻璃體的影響，還增加了玻璃體內(nèi)灌注。術(shù)中再行全視網(wǎng)膜激光光凝，有效解除了視網(wǎng)膜的缺血缺氧狀態(tài)，同時鏡下行睫狀體的光凝可更有效控制眼壓，減少虹膜新生血管的形成。

本研究的創(chuàng)新之處在于對部分試驗(yàn)組患者行鏡下睫狀體光凝術(shù)，與傳統(tǒng)的睫狀體光凝相比，不損傷結(jié)膜組織，同時在可視情況下進(jìn)行睫狀體光凝，可最大限度地降低眼壓，減少結(jié)膜、鞏膜等組織損傷[14-15]。

總之，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合超聲乳化白內(nèi)障吸出術(shù)、玻璃體切割術(shù)、全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、鏡下睫狀體光凝術(shù)是安全有效的。但本研究隨訪時間較短，對于術(shù)后長期療效還有待進(jìn)一步研究及探討。