高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療對上皮性卵巢癌術(shù)后患者的療效分析

李珊珊，李 蒙，童中勛

卵巢癌患者在被確診時多為中晚期，甚至有一些已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多難以行根治性手術(shù)。 對此類患者多選擇細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS），對肉眼可見病灶清除， 能有效減輕患者臨床癥狀［1，2］。但CRS 術(shù)后易殘留微小病灶或游離癌細(xì)胞，可能導(dǎo)致腹腔種植轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，直接影響手術(shù)效果，為此術(shù)后需輔助化療［3］。 常規(guī)靜脈化療為CRS 術(shù)后一種常見手段，如紫杉醇+鉑類藥物化療［4］，有一定的療效， 但整體效果不佳。 腹腔熱灌注化療（intraperitoneal perfusion chemotherapy，IPHC）為新型化療途徑，結(jié)合高溫?zé)岑熍c化療，可協(xié)同增強(qiáng)殺傷腫瘤作用，降低CRP 術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移［5，6］。 該研究于常規(guī)靜脈化療基礎(chǔ)上加以IPHC 治療上皮性卵巢癌取得較好療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集筆者所在醫(yī)院2015 年1 月—2018 年3 月收治的上皮性卵巢癌患者85 例， 均經(jīng)手術(shù)病理確診。 按照術(shù)后不同化療方式篩選病例治療，術(shù)后行高精度持續(xù)IPHC 聯(lián)合靜脈化療者45 例納入觀察組，行單純靜脈化療者40 例納入對照組。觀察組患者年齡18～75 歲，平均（53.24±6.64）歲；病程0.5～3.5 年，平均（1.20±0.35）年；組織學(xué)分型：漿液性31 例，黏液性7 例，其他7 例；分期：Ⅱ期7例，Ⅲ期33 例，Ⅳ期5 例；術(shù)前血清CA125 陽性43例，伴腹水36 例。 對照組患者年齡20～72 歲，平均（54.02±7.13）歲；病程0.5～4 年，平均（1.22±0.38）年；組織學(xué)分型：漿液性27 例，黏液性7 例，其他6例；分期：Ⅱ期7 例，Ⅲ期30 例，Ⅳ期3 例；術(shù)前血清CA125 陽性37 例，伴腹水22 例。 兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）術(shù)中、術(shù)后病理證實(shí)為上皮性卵巢癌；（2）臨床分期Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期；（3）均行CRS且術(shù)后完成6 個周期的靜脈化療；（4） 預(yù)期生存時間半年以上；（5）患者或家屬了解CRS 相關(guān)情況，并簽署知情同意書；（6） 術(shù)后3 個月均可配合隨訪；（7）臨床病例、治療及隨訪相關(guān)資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并肝、腎、心、肺嚴(yán)重障礙；（2）其他惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾?。唬?）腹腔內(nèi)粘連明顯；（4）精神異常、化療不耐受；（5）骨髓抑制、造血異常。

1.3 方 法

1.3.1 對照組 單純靜脈化療， 于CRS 術(shù)后1 W開始。 化療方案：紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注，第1天，180 min 內(nèi)滴完；卡鉑劑量依據(jù)曲線下面積=5 計(jì)算，靜脈滴注1 次。 21 d 為1 周期，干預(yù)6 個周期。

1.3.2 觀察組 高精度持續(xù)循環(huán)IPHC 聯(lián)合靜脈化療，其中IPHC 于術(shù)后第1、3、5 天進(jìn)行，共3 次，維持灌注溫度43 ℃，灌注速度400～600 ml/min，生理鹽水3500～4000 ml 恒溫循環(huán)灌注1 h 左右； 首次干預(yù)于灌注液中加入順鉑90 mg，后兩次均加入順鉑60 mg，且第3 次結(jié)束灌注時于腹腔內(nèi)注入順鉑60 mg，灌注管夾閉，1 d 后開放。 IPHC 后第7 天接受靜脈化療，用藥劑量、時間同對照組，21 d 為1 周期，干預(yù)6 個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 CA125 改善情況 清晨空腹抽取兩組患者外周血， 通過化學(xué)發(fā)光法測定血清CA125 水平，其含量35 U/ml 以上判斷為陽性。 計(jì)算術(shù)后化療3 周期內(nèi)CA125 控制率 （CA125 下降到正常水平的患者/總例數(shù)×100%）。

1.4.2 免疫功能 治療前、治療6 個周期后空腹抽血，通過流式細(xì)胞儀測定兩組患者細(xì)胞免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+。

1.4.3 生存質(zhì)量 治療前、 治療6 個月周期后行Karnofsky（KPS）評分［7］，共0～100 分，0 分、100 分分別代表死亡、正常，若評分＜60 分，較多有效抗腫瘤方案難以進(jìn)行， 臨床多用于腫瘤患者功能狀態(tài)評價。 提高：治療6 個月周期后KPS 評分比治療前增多10 分；穩(wěn)定：治療后KPS 評分比治療前增多或下降10 分以下；降低：治療后KPS 評分比治療前下降10 分。

1.4.4 不良反應(yīng) 按照WHO 化療不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者化療不良反應(yīng)評價，共5 個等級，0、1級無須處理，2、3、4 級需對癥干預(yù)。另外，觀察IPHC治療期間腹痛、腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.5 隨訪 所有患者靜脈化療完成后1 個月內(nèi)復(fù)查，之后間隔3 個月復(fù)查1 次，包括血清CA125水平檢測、KPS 評分及盆腹腔彩色超聲檢查。 隨訪至2018 年9 月，隨訪6～44 個月，統(tǒng)計(jì)兩組患者總生存時間（即手術(shù)到死亡或末次隨訪的時間）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，比較行χ2檢驗(yàn)；等級資料行Mann Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，比較行t 檢驗(yàn)；Kaplan-meier 法分析生存曲線，行Log-rank 檢驗(yàn)；取P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 CA125 改善情況觀察組術(shù)后3 個月CA125控制40 例 （88.89%）， 對照組CA125 控制26 例（65.00%），兩組CA125 控制率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.963，P=0.008＜0.05）。

2.2 免疫功能治療前兩組細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）； 治療后， 觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均明顯上升，CD8+明顯下降，且與對照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)變化不明顯，且差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

組別 n CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+觀察組治療前 45 50.42±6.25 35.68±3.71 34.70±3.94 1.03±0.12治療后 45 61.76±6.94＊# 46.95±5.27＊# 26.15±3.26＊# 1.76±0.20＊#對照組治療前 40 49.87±6.48 36.12±3.54 35.00±3.74 1.02±0.13治療后 40 51.55±6.40 37.00±4.45 34.18±3.26 1.07±0.15

2.3 生存質(zhì)量觀察組治療后生存質(zhì)量改善明顯優(yōu)于對照組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （U=2.812，P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者生存質(zhì)量改善效果比較［例（%）］

2.4 不良反應(yīng)觀察組熱灌注化療中出現(xiàn)低蛋白血癥2 例，經(jīng)人血白蛋白靜脈滴注后好轉(zhuǎn)，對治療無影響；患者IPHC 治療后出現(xiàn)輕度腹痛1 例，無腸瘺、盆腔出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。 另外治療6 周期間兩組患者骨髓抑制、肝功能損傷、腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性及心臟毒性比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表3。

表3 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.5 隨訪情況觀察組3 年生存率75.55%， 對照組3 年生存率50.00%，經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組總生存率Kaplan-Meier 生存曲線比較

3 討 論

臨床工作中針對惡性腫瘤多建議手術(shù)加術(shù)后輔助治療，如化療、放療等［8，9］。對于上皮性卵巢癌患者來說，術(shù)后采取有效的化療方案具有十分重要的意義。 且化療方案除了與化療藥物有關(guān)外，還與化療方式（即給藥途徑）密切相關(guān)。 常規(guī)靜脈化療藥物多分布在血液內(nèi)，藥效至腹腔、盆腔的難度較大，盆腔局部干預(yù)效果不理想， 加上其可能出現(xiàn)血管損傷，肝腎傷害較大，為此尋找新的給藥途徑成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

IPHC 近年來臨床應(yīng)用增多，利用熱療、化療優(yōu)勢以協(xié)同增強(qiáng)促腫瘤細(xì)胞凋亡， 減少腹腔種植、轉(zhuǎn)移，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，有效彌補(bǔ)單純靜脈化療腹腔局部藥效低的不足［10-12］。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CRS 術(shù)后對卵巢惡性腫瘤患者行IPHC 治療有效，安全可行，認(rèn)為IPHC 可能成為卵巢癌治療新手段［13］。 郭亞瓊［14］研究發(fā)現(xiàn)相比常規(guī)靜脈化療， 高精度持續(xù)循環(huán)IPHC 聯(lián)合靜脈化療能更好地控制卵巢癌患者腹水，延長其生存期，總有效率顯著高。 朱越［15］研究發(fā)現(xiàn)相比紫杉醇+順鉑， 此基礎(chǔ)上于給予紫杉醇腹腔熱灌注能明顯降低血清CA125 水平，提高治療總有效率。 該研究以紫杉醇+卡鉑為靜脈化療對照，觀察組則先行3 次高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療，之后7 d 后再給予對照組相同的靜脈化療方案干預(yù)。CA125 被認(rèn)為是上皮性卵巢癌檢查首選腫瘤標(biāo)志物，與卵巢癌分期、轉(zhuǎn)移等病理特點(diǎn)密切相關(guān)，對卵巢癌診斷、療效及預(yù)后評估有重要意義。 該研究結(jié)果顯示相比常規(guī)靜脈化療，高精度持續(xù)循環(huán)IPHC 治療3 個月后CA125 控制率顯著增高，與李會儉等［16］研究結(jié)果相符。 提示高精度持續(xù)循環(huán)IPHC 治療卵巢癌有效。 臨床上晚期上皮性卵巢癌患者免疫功能受到不同程度的抑制，免疫能力下降。 細(xì)胞免疫功能高低直接關(guān)系到卵巢癌患者轉(zhuǎn)歸。 該研究結(jié)果顯示IPHC 相比常規(guī)靜脈化療能明顯改善患者免疫功能，與相關(guān)報道結(jié)果一致［17］。 分析其原因：熱療可擴(kuò)張血管，加快血流速度，促使免疫系統(tǒng)等組織系統(tǒng)獲取良好的血液循環(huán)，增強(qiáng)自身免疫能力，以抵抗腫瘤細(xì)胞影響。 由于化療藥物對正常細(xì)胞有一定的影響，大多數(shù)患者化療時會出現(xiàn)全身不良反應(yīng)。 為此觀察化療不良反應(yīng)為化療干預(yù)常見指標(biāo)。 該研究IPHC 治療中發(fā)生低蛋白血癥2 例，為IPHC 治療主要不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，對IPHC 治療不影響，且無腸瘺、盆腔出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，可見IPHC 治療安全性較高，患者可耐受。 該研究結(jié)果顯示高精度持續(xù)循環(huán)IPHC 聯(lián)合靜脈化療相比單純靜脈化療不增加不良反應(yīng)。 另外該研究發(fā)現(xiàn)觀察組3年總生存率比對照組顯著高，提示高精度持續(xù)循環(huán)IPHC 治療能明顯提高上皮性卵巢癌患者生存率。分析IPHC 作用機(jī)制，可能包括：（1）熱療：43 ℃可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變性、壞死，對腫瘤細(xì)胞可直接殺滅，且不傷害正常細(xì)胞；（2）沖洗效應(yīng)：0.9%氯化鈉溶液大量灌入可將盆腹腔內(nèi)游離腫瘤細(xì)胞、微小轉(zhuǎn)移灶清除；（3）化療藥物通過腹膜-血漿屏障可改變其于腹腔、血漿內(nèi)比例，可提高盆腔、腹腔內(nèi)化療藥物濃度，增強(qiáng)藥性且延長其作用時間；（4）43 ℃還可明顯提高化療藥物滲透性， 增加化療藥物滲透深度，增強(qiáng)化療敏感度，發(fā)揮抗腫瘤作用的同時可減少化療藥物使用劑量［18］。 但I(xiàn)PHC 臨床應(yīng)用有自身的適應(yīng)證：進(jìn)展期胃腸腫瘤、卵巢癌等累及漿膜之腹腔內(nèi)惡性腫瘤（能手術(shù)根治）；惡性腹水；術(shù)后盆腹腔種植轉(zhuǎn)移；術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。 而腹腔粘連明顯、腸梗阻、凝血障礙明顯、肝腎心肺功能不全等患者為其禁忌證， 臨床應(yīng)用時需嚴(yán)格把握IPHC 適應(yīng)證及禁忌證。

綜上所述，靜脈化療基礎(chǔ)上給予高精度持續(xù)循環(huán)IPHC 能更好地控制上皮性卵巢癌患者CA125水平，明顯改善患者免疫功能，提高其3 年生存率，且不增加不良反應(yīng)，有臨床推廣價值。