低分子肝素及丹參預(yù)防直腸癌術(shù)后深靜脈血栓的對照研究

紀(jì)烈辰，顧立強(qiáng)，王 娟，徐 彬，俞 林，張錫朋

下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是外科手術(shù)圍手術(shù)期常見的并發(fā)癥之一。有研究報(bào)道，對于結(jié)直腸癌術(shù)后患者，如果沒有給予預(yù)防性治療，DVT發(fā)生率可高達(dá)37%～46%，而且一旦栓子脫落，肺栓塞的發(fā)生率也隨之升高，約10%～63%[1-2]。DVT屬于祖國醫(yī)學(xué)的“股腫”“脈痹”“淤血流注”范疇，活血化瘀是其主要治法。丹參注射液目前主要用于治療心腦血管疾病，對于能否預(yù)防直腸癌術(shù)后DVT發(fā)生的研究較少。本文對自2017年1月—2018年12月于我院肛腸科行直腸癌手術(shù)的200例患者開展了低分子肝素及丹參注射液預(yù)防DVT的前瞻性隨機(jī)對照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組共200例，男100例，女100例；年齡40～83歲，平均（62.18±4.37）歲。病程0.5～3.2個(gè)月，平均（2.4±1.2）個(gè)月。4組患者一般資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷明確，具備根治性切除標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥40歲；（3）具備行全身麻醉?xiàng)l件；（4）無全身出血傾向，無明顯手術(shù)禁忌證；（5）術(shù)前下肢彩超未提示DVT；（6）簽署手術(shù)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有內(nèi)科疾病并需要長期口服抗凝藥物治療（如房顫、心臟瓣膜置換等）；（2）有抗凝禁忌癥，如血小板降低、INR≥1.5，全身出血傾向；（3）近3個(gè)月內(nèi)有消化性潰瘍，出血或缺血性中風(fēng)；（4）不能配合進(jìn)行下肢多普勒超聲檢查；（5）晚期直腸癌行單純腸造瘺及急癥直腸癌手術(shù)；（6）不同意手術(shù)治療。

1.3 設(shè)計(jì)及分組 通過隨機(jī)數(shù)字表法分為4組，對照組滴注5%葡萄糖注射液（如患有糖尿病，按比例加入普通胰島素），丹參注射液組（組1）、低分子肝素組（組2）、低分子肝素聯(lián)合丹參注射液組（組3），每組50例。

1.4 治療方法 4組均由同一組醫(yī)生采用腹腔鏡手術(shù)完成，手術(shù)后在靜脈營養(yǎng)基礎(chǔ)上分別治療。對照組：給與5%葡萄糖注射液（如患有糖尿病，按比例加入普通胰島素）滴注。丹參注射液組（組1）：自術(shù)后第1天起，予丹參注射液20 mL加入5%葡萄糖注射液（如患有糖尿病，按比例加入普通胰島素）250 mL中靜脈滴注，1次/d，連用7天。低分子肝素組（組2）：自術(shù)后第1天起，予低分子肝素注射液0.4 mL（4100 IU）皮下注射，連用7天。低分子肝素聯(lián)合丹參注射液組（組3）：自術(shù)后第1天，起予丹參注射液20 mL加入5%葡萄糖注射液（如患有糖尿病，按比例加入普通胰島素）250 mL中靜脈滴注，1次/d；同時(shí)聯(lián)合低分子肝素注射液0.4 mL（4100 IU）皮下注射，連用7天。

1.5 觀察指標(biāo) 記錄4組一般資料，包括性別、年齡、BMI、術(shù)前血壓、心率等。記錄手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后3天引流量。分別于術(shù)前、術(shù)后3天、術(shù)后7天檢測凝血指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（Fbg）、D-二聚體（D-D）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）。記錄術(shù)后每組出現(xiàn)DVT以及發(fā)生出血傾向患者數(shù)。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 所有數(shù)據(jù)整理后應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或 Fisher 精確概率法，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)中及手術(shù)后指標(biāo) 各組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量以及術(shù)后3天引流量，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組患者術(shù)中及術(shù)后指標(biāo)比較

2.2 血小板及凝血指標(biāo) 組1、組2、組3術(shù)前各指標(biāo)與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)PLT、PT、APTT、TT指標(biāo)與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組1術(shù)后3天、術(shù)后7天的FIB、D-D與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組2術(shù)后3天、術(shù)后7天的FIB、D-D與對照組、組1相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組3術(shù)后3天、術(shù)后7天的FIB、D-D與對照組、組1、組2相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組患者血小板及凝血指標(biāo)比較

2.3 DVT發(fā)生情況 在術(shù)后DVT發(fā)生例數(shù)方面，組1與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組2與對照組及組1相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組3與對照組、組1、組2相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。4組在術(shù)后其他部位出血方面相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 術(shù)后各組DVT發(fā)生情況比較

3 討論

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括DVT和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）等，是腫瘤患者治療過程中常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為4%～20%。國外循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)表明，腫瘤患者伴血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高4.1倍，而化療則升高6.5倍[3]。對于因腫瘤而行外科手術(shù)者，若無有效的預(yù)防措施，DVT和近端DVT的發(fā)生率分別高達(dá)40%～80%和10%～20%[4]。DVT主要的不良后果有PE和血栓形成后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），會(huì)顯著影響患者的臨床預(yù)后。目前認(rèn)為，重大手術(shù)、長期臥床或者制動(dòng)以及腫瘤患者是DVT的高危人群[5]。因此，DVT在臨床上應(yīng)該引起我們的高度重視。

直腸癌是我國成年人常見腫瘤疾病之一，隨著外科腹腔鏡手術(shù)的日漸成熟，腔鏡手術(shù)目前已成為直腸癌的常規(guī)手術(shù)方式。但隨之而來的問題就是術(shù)后DVT。直腸癌術(shù)后發(fā)生DVT，首先是由于患者血流因素引起，包括血流淤滯、靜脈血管壁損傷和血液高凝狀態(tài)[6]，其次是患者的眾多危險(xiǎn)因素。田曉福等[7]認(rèn)為，直腸癌的手術(shù)時(shí)間即術(shù)中失血量、術(shù)后臥床時(shí)間、術(shù)前合并癥以及直腸癌腹TNM分期與術(shù)后發(fā)生DVT密切相關(guān)。鄭祥堅(jiān)等[8]回顧性分析了393直腸癌手術(shù)治療患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期下肢DVT的發(fā)病率為15.01%；左下肢占45.76%，右下肢占28.81%，雙下肢占25.42%；而且年齡＞60歲、吸煙史、高血壓病史、手術(shù)時(shí)間＞4 h是DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中，人群平均年齡＞60歲，且多數(shù)伴隨高血壓、糖尿病、冠心病等一系列合并癥。因此，對于直腸癌手術(shù)，應(yīng)該做好圍手術(shù)期的管理，充分評估患者條件，做好針對DVT的預(yù)防性治療。

DVT一旦形成，目前的主要治療方法仍然是抗凝治療。早期抗凝治療可以抑制血栓蔓延、利于血栓自溶和管腔再通，降低PE發(fā)生率和病死率[9]。但是對于腫瘤手術(shù)而言，由于患者術(shù)后制動(dòng)休息時(shí)間較長，加之血液高凝狀態(tài)，為避免術(shù)后發(fā)生DVT，術(shù)后的預(yù)防性抗凝治療仍然非常必要[10]。目前臨床常用藥物主要是低分子肝素，在術(shù)后預(yù)防DVT的優(yōu)勢主要有：（1）分子量小，不易被滅活，生物利用度高，一日使用一次。（2）抑制凝血因子Xa，同時(shí)可以有效阻斷暫時(shí)性血小板凝集塊發(fā)展成永久性血小板凝集塊，并降低血液黏稠度，能很好地保證血液正常的流動(dòng)。（3）出血不良反應(yīng)少，血小板減少癥發(fā)生率低于普通肝素，臨床使用時(shí)大多數(shù)患者無需監(jiān)測。正是因?yàn)橐陨蟽?yōu)勢，低分子肝素通常被作為預(yù)防手術(shù)后DVT的首選藥物[11]。

根據(jù)DVT肢體腫脹、疼痛的特點(diǎn)，屬于祖國醫(yī)學(xué)的“股腫”“脈痹”“淤血流注”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，手術(shù)是金刃所傷，同時(shí)術(shù)后久臥制動(dòng)而傷氣，氣傷則血行不暢、血行遲緩致瘀血阻于脈中，血回流受阻從而形成DVT。至于其病因病機(jī)，雖沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但是目前基本認(rèn)為本病主要致病因素為濕、熱、瘀、虛。郭峰等[12]分析了10篇權(quán)威文獻(xiàn)之后認(rèn)為，DVT的中醫(yī)辨證主要是濕熱、血瘀。王有玲等[13]則從“血不利則為水”角度分析，認(rèn)為DVT的中醫(yī)藥治療應(yīng)從氣分、血分、水分三者入手，治療上應(yīng)該注意溫陽化氣、活血利水，同時(shí)重視培補(bǔ)陽氣，恢復(fù)人體的陽氣功能。無論何種病因病機(jī)，DVT的中醫(yī)治療都離不開活血化瘀。丹參作為活血化瘀藥物之一，在中醫(yī)藥治療瘀血類疾病中應(yīng)用較多?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中載，丹參有活血調(diào)經(jīng),祛瘀止痛,涼血消癰之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參主要成分包括丹參酮Ⅰ、丹參酮Ⅱ、異丹參酮Ⅰ、異丹參酮Ⅱ等。近年來，丹參中成藥制劑丹參注射液臨床應(yīng)用廣泛，特別是在心腦血管疾病方面具有顯著療效。已有的研究表明，丹參注射液能夠抗氧化、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[14]，近年來也用于普外科及婦科大手術(shù)術(shù)后DVT的預(yù)防性治療[15-16]。

本研究開展了低分子肝素與丹參注射液預(yù)防直腸癌術(shù)后DVT的前瞻性臨床隨機(jī)對照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，低分子肝素組和低分子肝素聯(lián)合丹參注射液組均能夠顯著改善患者術(shù)后3天以及術(shù)后7天的FIB、D-D指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。DVT的形成與諸多高危風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，而手術(shù)是重要的誘發(fā)因素之一。FIB、D-D是凝血功能的重要檢測指標(biāo)，也是預(yù)防血栓形成的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志。本研究觀察到，F(xiàn)IB和D-D可作為凝血功能的重要檢測指標(biāo)，在圍手術(shù)期監(jiān)測FIB和D-D的變化，結(jié)合其他風(fēng)險(xiǎn)因素加以評估，可指導(dǎo)早期預(yù)防及發(fā)現(xiàn)DVT，并及時(shí)處理。而對患者術(shù)后PLT、PT、APTT、TT等指標(biāo)沒有較大的影響，說明低分子肝素聯(lián)合丹參注射液可以改善直腸癌患者術(shù)后的血液高凝狀態(tài)，且沒有增加術(shù)后繼發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)。低分子肝素聯(lián)合丹參注射液組指標(biāo)改善明顯優(yōu)于單獨(dú)使用低分子肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明聯(lián)合治療組在改善DVT發(fā)生率的同時(shí)更好的保證了凝血狀態(tài)的正常穩(wěn)定性，安全性更好。統(tǒng)計(jì)結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，低分子肝素聯(lián)合丹參注射液治療組術(shù)后發(fā)生DVT例數(shù)最少，4組患者不良反應(yīng)相當(dāng)。說明中西醫(yī)結(jié)合治療對于直腸癌術(shù)后DVT的發(fā)生具有顯著的預(yù)防效果，在凝血功能監(jiān)測指標(biāo)改善的同時(shí)，副作用沒有增加，并且沒有增加術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果表明，低分子肝素聯(lián)合丹參注射液可以顯著預(yù)防直腸癌術(shù)后DVT的發(fā)生，癥狀和體征消退快，不良反應(yīng)少，療效優(yōu)于單用低分子肝素。同時(shí)，丹參不僅具有活血化瘀之功效，有助于降低血小板的聚集功能，可發(fā)揮抗血栓形成作用，同時(shí)安全性較好。