加速康復(fù)外科對(duì)腹腔鏡膽總管切開(kāi)取石術(shù)患者炎癥和應(yīng)激反應(yīng)的影響

廖南生，張 艷，王榮國(guó)，林 峰

腹腔鏡膽總管切開(kāi)取石術(shù)在膽道外科得到廣泛的運(yùn)用，由于其創(chuàng)傷小，對(duì)機(jī)體干擾小等優(yōu)點(diǎn)，已被患者和醫(yī)務(wù)工作者所接受。圍手術(shù)期的治療是患者術(shù)后恢復(fù)的重要環(huán)節(jié)，往往對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)和并發(fā)癥等方面具有重要影響，傳統(tǒng)的圍手術(shù)期治療往往需要較長(zhǎng)的禁食時(shí)間和術(shù)后補(bǔ)液時(shí)間，對(duì)術(shù)后患者的恢復(fù)造成一定的影響。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，人民對(duì)生物醫(yī)學(xué)模式的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，加速康復(fù)外科（ERAS）是一種符合現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)模式的多學(xué)科綜合治療的手段，采取多種手段和治療措施縮短康復(fù)時(shí)間，改善患者的預(yù)后，受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注[1]，現(xiàn)已經(jīng)成功運(yùn)用于膽囊切除術(shù)，宮頸癌手術(shù)和結(jié)腸癌根治術(shù)等圍手術(shù)期的治療[2-4]，而在膽總管結(jié)石的治療中，已經(jīng)有零星報(bào)道，系統(tǒng)性研究仍較少。本組研究通過(guò)對(duì)我院腹腔鏡膽總管切開(kāi)取石的患者，采取ERAS治療取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2018年12月在我院診治膽總管結(jié)石的患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字的方法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各45例。其中觀察組男26例，女19例；平均年齡（45.15±6.49）（30～59）歲，體重指數(shù)（BMI）（22.56±2.46） kg/m2，膽總管合并膽囊結(jié)石39例，單純膽總管結(jié)石6例，手術(shù)時(shí)間（1.56±1.15） h；對(duì)照組男24例，女21例；平均年齡（45.73±7.18）（30～59）歲，BMI（23.15±3.43） kg/m2，膽總管合并膽囊結(jié)石36例，單純膽總管結(jié)石9例，手術(shù)時(shí)間（1.46±1.38） h。均知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均行CT和MRI檢查證實(shí)膽囊結(jié)石和膽總管結(jié)石，單個(gè)膽總管結(jié)石不超過(guò)1.5 cm[5]，肝內(nèi)膽管出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)展，膽總管直徑1～2 cm；血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)輕度和中度升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：膽總管結(jié)石超過(guò)1.5 cm，出現(xiàn)Mirizzi綜合征；肝內(nèi)膽管結(jié)石需要肝葉切除者及有癥狀的肝內(nèi)膽管結(jié)石；嚴(yán)重的心肝腎等重要臟器出現(xiàn)功能損害者；術(shù)中腹腔鏡中轉(zhuǎn)手術(shù)者；合并高血壓，冠心病和糖尿病。兩組在年齡，性別，BMI，手術(shù)時(shí)間等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均行腹腔膽總管切開(kāi)取石+T管引流（合并膽囊結(jié)石行腹腔鏡膽囊切除術(shù)），對(duì)照組予以傳統(tǒng)的圍手術(shù)期治療，觀察組予以ERAS理念下的圍手術(shù)期治療。傳統(tǒng)圍手術(shù)期準(zhǔn)備：術(shù)前1天22:00開(kāi)始禁食、禁止飲水；術(shù)中常規(guī)補(bǔ)液；術(shù)后予以鎮(zhèn)痛泵予以鎮(zhèn)痛，術(shù)后禁水禁食，等肛門(mén)排氣后予以流質(zhì)飲食，禁食期間予以補(bǔ)充能量和維生素，液體維持在2000 mL以上，生化常規(guī)正常后予以停止補(bǔ)液。鼓勵(lì)患者早期下床活動(dòng)，按照患者自愿進(jìn)行活動(dòng)。ERAS圍手術(shù)期準(zhǔn)備：術(shù)前2 h進(jìn)12.5%的葡萄糖400 mL；術(shù)中措施：手術(shù)前半小時(shí)將手術(shù)室溫度調(diào)到25～28 ℃，手術(shù)中室溫保持35～37 ℃；術(shù)中限制補(bǔ)液控制在1500 mL以下。術(shù)后予以鎮(zhèn)痛泵持續(xù)鎮(zhèn)痛，術(shù)后4 h開(kāi)始少量飲水，術(shù)后12 h開(kāi)始進(jìn)流質(zhì)飲食，24 h后恢復(fù)正常飲食，術(shù)后當(dāng)天的床上活動(dòng)，術(shù)后12 h下床活動(dòng)。術(shù)后5天開(kāi)始抬高T管，如果沒(méi)有明顯惡心嘔吐等不適，在抬管1～2天后開(kāi)始夾閉T管。

1.2.2 腹腔鏡膽總管切開(kāi)取石+T管引流術(shù) 患者采用三孔或者四孔法對(duì)患者實(shí)施手術(shù)，先解剖出三管關(guān)系，夾閉膽囊動(dòng)脈，在膽囊管匯入膽總管處予以解剖，并在膽總管前壁予以切開(kāi)，發(fā)現(xiàn)結(jié)石，使用取石網(wǎng)籃配合氣壓彈道碎石后，膽道鏡下將結(jié)石取盡后，放置T管從右側(cè)主操作孔引出。

1.2.3 血清標(biāo)本的采集和指標(biāo)檢測(cè) 術(shù)后第1天和術(shù)后第4天抽取空腹肘靜脈血，放置在冰箱-80℃待檢測(cè)。白細(xì)胞（WBC），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT），直接膽紅素（DBil），白蛋白，前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白采用自動(dòng)生化儀予以檢測(cè)。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），白介素（IL）-6，腫瘤壞死因子（TNF）-α，腎素（PRA），血管緊張素-2（ANG-2）和醛固酮（ALD）采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒采用上?；鈱?shí)業(yè)有限公司，按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，其主要步驟：將生物素標(biāo)記二抗和酶標(biāo)試劑加入標(biāo)準(zhǔn)品和樣品，反應(yīng)60 min，溫度37 ℃。然后洗板后，再加入顯色液AB反應(yīng)10 min，反應(yīng)溫度37 ℃；然后再加入終止液，在15 min內(nèi)檢測(cè)吸收密度值；通過(guò)Elecsys軟件定標(biāo)曲線計(jì)算出hs-CRP、IL-6、TNF-α、PRA、ANG-2和ALD水平。

1.2.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組術(shù)后臨床指標(biāo)變化，比較兩組術(shù)后第1天和術(shù)后第4天血清WBC、ALT、DBil、白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、hs-CRP、IL-6、TNF-α、PRA、ANG-2和ALD水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有的數(shù)據(jù)輸入到Excel表，采用SPSS15.0軟件表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)資料的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各組術(shù)后第4天與術(shù)后第1天比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，術(shù)后第1天或者術(shù)后第4天的觀察組和對(duì)照組比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率表示，兩組率的比較采用卡方檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后臨床指標(biāo)的比較 觀察組的首次下床時(shí)間，肛門(mén)排氣時(shí)間，開(kāi)始進(jìn)食時(shí)間，輸液時(shí)間，夾閉T管時(shí)間和住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)的比較

2.2 兩組術(shù)后WBC，ALT和DBil水平的變化比較 術(shù)后第1天患者血清WBC，ALT和DBil水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后第4天較術(shù)后第1天明顯降低（P＜0.01），而術(shù)后第4天相應(yīng)指標(biāo)觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)后WBC、ALT和DBil水平的比較

2.3 兩組術(shù)后白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平的比較 兩組術(shù)后第1天白蛋白，前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組術(shù)后第4天較術(shù)后第1天明顯升高（P＜0.01），而術(shù)后第4天相應(yīng)指標(biāo)觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表3。

2.4 兩組術(shù)后hs-CRP、IL-6和TNF-α水平的變化 兩組術(shù)后第1天的hs-CRP、IL-6和TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后第4天較術(shù)后第1天明顯降低（P＜0.01），而術(shù)后第4天相應(yīng)指標(biāo)觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表4。

2.5 兩組術(shù)后PRA、ANG-2和ALD水平的變化 兩組術(shù)后第1天患者血清PRA、ANG-2和ALD水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后第4天兩組均較術(shù)后第1天明顯降低（P＜0.01），而術(shù)后第4天相應(yīng)指標(biāo)觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表5。

表3 兩組術(shù)后白蛋白，前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平的比較

表4 兩組術(shù)后hs-CRP，IL-6和TNF-α水平的變化

表5 兩組術(shù)后PRA，ANG-2和ALD水平的變化

3 討論

本組研究發(fā)現(xiàn)觀察組的首次下床時(shí)、肛門(mén)排氣時(shí)間、開(kāi)始進(jìn)食時(shí)間、輸液時(shí)間、夾閉T管時(shí)間和住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組，說(shuō)明ERAS能夠促進(jìn)患者腸道功能恢復(fù)和縮短住院時(shí)間。患者術(shù)前2 h攝入12.5%的葡萄糖400 mL，能夠刺激機(jī)體的胰島素增加，降低術(shù)后對(duì)胰島素的抵抗，同時(shí)能夠減少患者術(shù)中和術(shù)后結(jié)腸脹氣，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)[6]。在ERAS的理念中，術(shù)中傳統(tǒng)的輸液增加患者圍手術(shù)期患者體重的增加，術(shù)中減少患者液體的輸入能夠縮短患者的住院時(shí)間和減少患者術(shù)后的應(yīng)激反應(yīng)，而術(shù)中和術(shù)后應(yīng)激水平的增加，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活，代謝需求增加，導(dǎo)致術(shù)后器官功能障礙[7]。ERAS理念指導(dǎo)下對(duì)膽總管結(jié)石術(shù)后進(jìn)行干預(yù)，與對(duì)照組比較降低膽總管結(jié)石手術(shù)患者WBC、ALT和DBil水平，提高白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平更加明顯?，F(xiàn)已知機(jī)體感染后，WBC升高，是反映炎癥嚴(yán)重程度的傳統(tǒng)指標(biāo)，也是反映炎癥控制程度的指標(biāo)。ALT主要分布在肝臟細(xì)胞的細(xì)胞漿中，當(dāng)肝臟細(xì)胞破壞時(shí)，ALT會(huì)出現(xiàn)升高，升高程度與肝臟受損程度一致。DBil是反映肝臟排泄功能的指標(biāo)，當(dāng)膽道發(fā)生梗阻時(shí)，膽汁不能順利排泄，發(fā)生梗阻性黃疸，并且以DBil升高為主，是反映膽道梗阻程度的指標(biāo)。白蛋白、前白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白是在肝臟中合成，當(dāng)出現(xiàn)膽道梗阻時(shí)，肝臟的合成功能受損，出現(xiàn)明顯下降，是反映肝臟儲(chǔ)備功能和免疫功能的指標(biāo)。說(shuō)明ERAS能夠促進(jìn)機(jī)體肝功能恢復(fù)，促進(jìn)肝臟細(xì)胞損傷修復(fù)，恢復(fù)肝臟的分泌功能和儲(chǔ)備功能，降低機(jī)體的炎癥水平[8]。ERAS能夠促進(jìn)腹腔鏡膽總管切開(kāi)取石術(shù)患者恢復(fù)，可能有以下幾個(gè)方面有關(guān)[9-11]：患者入院后進(jìn)行的健康宣教，使患者更加能夠了解手術(shù)過(guò)程和康復(fù)影響因素，降低患者心理應(yīng)激反應(yīng)，提高患者的依從性，促進(jìn)患者康復(fù)；術(shù)前2 h口服高濃度的葡萄糖能夠補(bǔ)充患者的能量防止低血糖的發(fā)生；手術(shù)當(dāng)中保持手術(shù)室溫度，為患者傷口愈合和促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)創(chuàng)造良好條件；術(shù)后早期開(kāi)放飲食，通過(guò)食物神經(jīng)反射，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收和合成；早期進(jìn)行抬高T管和夾閉T管，促進(jìn)膽紅素的腸肝循環(huán)，降低機(jī)體的膽紅素。

圍手術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)主要由兩個(gè)方面組成：手術(shù)區(qū)域的損傷和創(chuàng)傷引起的炎癥反應(yīng)釋放的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)傳入到中樞后，引起腎素-血管緊張素-醛固酮軸的興奮，引起神經(jīng)活性增強(qiáng)和各種應(yīng)激激素的釋放；同時(shí)可以激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)引起炎癥介質(zhì)的大量釋放。本組研究發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后第4天的血清hs-CRP，IL-6和TNF-α水平較術(shù)后第1天明顯降低，而術(shù)后第4天觀察組相應(yīng)指標(biāo)明顯高于對(duì)照組。C反應(yīng)蛋白是肝臟合成的重要急性炎癥反應(yīng)蛋白，hs-CRP是CRP高敏反應(yīng)蛋白，主要反映機(jī)體的炎癥程度和應(yīng)激水平的重要指標(biāo)，一般在機(jī)體收到應(yīng)激反應(yīng)后48～49 h出現(xiàn)明顯升高，是反映機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[12]。但機(jī)體受到感染，創(chuàng)傷和手術(shù)時(shí)，其水平的高低與手術(shù)創(chuàng)傷程度呈正相關(guān)，作為病理?yè)p害程度和應(yīng)激反應(yīng)的靈敏指標(biāo)[13]。本組采用ERAS在圍手術(shù)期治療后，能夠明顯降低機(jī)體hs-CRP水平，說(shuō)明ERAS能夠促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)。IL-6是多種細(xì)胞產(chǎn)生的一類細(xì)胞因子，在中樞系統(tǒng)主要由神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，可以通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮軸的作用，促進(jìn)小丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素[14]。在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-6能夠引起劑量依賴性的血漿皮質(zhì)醇濃度的升高，應(yīng)激反應(yīng)能夠促進(jìn)外源性IL-6進(jìn)一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮軸，導(dǎo)致應(yīng)激激素的進(jìn)一步釋放[15]。本組研究通過(guò)ERAS干預(yù)腹腔鏡膽總管結(jié)石切口取石后，能夠明顯降低機(jī)體血清IL-6，說(shuō)明ERAS能夠明顯降低機(jī)體的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)。TNF-α是常見(jiàn)的炎癥細(xì)胞因子，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用，低水平的TNF-α具有促進(jìn)血管形成，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的功能[16]。在應(yīng)激反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)手術(shù)，創(chuàng)傷和炎癥介質(zhì)可以導(dǎo)致交感神經(jīng)介質(zhì)和花生四烯酸物質(zhì)的釋放，其濃度的高低反映機(jī)體的創(chuàng)傷程度和應(yīng)激程度。本組研究證實(shí)通過(guò)ERAS干預(yù)后對(duì)腹腔鏡膽總管切開(kāi)取石能夠明顯降低機(jī)體TNF-α水平，說(shuō)明ERAS能夠降低術(shù)后患者應(yīng)激反應(yīng)和炎癥介質(zhì)的釋放[17]。本組研究發(fā)現(xiàn)ERAS干預(yù)治療腹腔鏡膽總管切開(kāi)取石患者后，能夠明顯降低PRA、ANG-2和ALD水平，說(shuō)明手術(shù)創(chuàng)傷能夠?qū)е履I素-血管緊張素-醛固酮軸的興奮，而采取ERAS干預(yù)后，能夠明顯降低PRA、ANG-2和ALD激素水平，說(shuō)明ERAS能夠緩解機(jī)體的過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，從而達(dá)到早期康復(fù)的作用。