國外獸用抗菌藥管理機(jī)制

抗菌藥可用于預(yù)防、控制、治療動(dòng)物疾病及促進(jìn)動(dòng)物生長,因此推動(dòng)了全球畜牧業(yè)的健康發(fā)展。但是抗菌藥廣泛應(yīng)用的同時(shí),耐藥菌也隨之產(chǎn)生，因而導(dǎo)致藥物療效減弱甚至消失，給畜牧養(yǎng)殖業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失。近些年來，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部始終保持加大監(jiān)管獸用抗菌藥和使用管理的工作力度，多措并舉。

隨著畜產(chǎn)品貿(mào)易的全球化，耐藥菌株在國際間開始傳播和蔓延，各國政府及相關(guān)組織在認(rèn)識(shí)到濫用獸用抗菌藥的危害后，積極采取措施控制耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。那么國外針對獸用抗菌藥物是如何實(shí)施監(jiān)管的呢？

美國獸用抗菌藥綜合治理途徑

美國獸藥管理工作主要由食品藥品管理局 (the Food and Drug Administration,FDA)和農(nóng)業(yè)部(United States the Department of Agriculture,USDA)來負(fù)責(zé)(圖1)。此外,疾病控制和防治中心（CDC）、環(huán)境保護(hù)局（EPA）、州藥事委員會(huì)（SBP）、美國獸醫(yī)協(xié)會(huì)（AVMA）、國家衛(wèi)生研究院（NIH）、USDA 下設(shè)的食品安全檢驗(yàn)局（FSIS）、動(dòng)植物健康檢驗(yàn)局（APHIS）和農(nóng)業(yè)研究局（ARS）都參與到抗菌藥耐藥性的管理和監(jiān)控。

1 成立機(jī)構(gòu)間抗菌藥耐藥性聯(lián)邦工作組

1998 年 11 月 18 日聯(lián)邦注冊發(fā)布了“食品動(dòng)物用抗菌新獸藥的微生物作用對人類健康影響的評(píng)價(jià)”指導(dǎo)草案,這是政府機(jī)構(gòu)考慮抗菌獸藥用于食品動(dòng)物相關(guān)問題的第一步。

1999 年為了減少抗菌藥耐藥性對人類公共衛(wèi)生的危害，CDC、HIN 和FDA 主導(dǎo)下，10 余個(gè)機(jī)構(gòu)創(chuàng)立了機(jī)構(gòu)間抗菌藥耐藥性聯(lián)邦工作組（TFAR）。2001 年1 月該工作組正式發(fā)布了“對抗耐藥性公共衛(wèi)生工作計(jì)劃”，主要針對人用和獸用抗菌藥耐藥性問題，從監(jiān)測、預(yù)防與控制、研究、產(chǎn)品研發(fā)中的不同議題提出建議和目標(biāo)，并指定相關(guān)負(fù)責(zé)部門，包括84 項(xiàng)條款，并且每年都發(fā)布公共計(jì)劃實(shí)施的年度進(jìn)展報(bào)告。

2 制定相關(guān)指導(dǎo)文件

從1999 年到2004 年，美國制定了和發(fā)布了“關(guān)于評(píng)價(jià)抗菌新獸藥對人的微生物的安全影響和確保新的抗菌藥物在食品動(dòng)物使用的安全框架”、“食品動(dòng)物用抗菌藥臨界值的確立方法”、“抗菌新獸藥對與人類健康相關(guān)細(xì)菌微生物學(xué)影響的安全性評(píng)價(jià)”指導(dǎo)原則、“用于食品動(dòng)物的抗菌新獸藥耐藥性預(yù)審資料指南”等指導(dǎo)文件。

這些文件明確表明耐藥性臨界值和監(jiān)測臨界值的重要性，明確了解到抗菌藥用于食品動(dòng)物，可以改變動(dòng)物的腸道菌，包括增加病原體荷載量使之產(chǎn)生耐藥性，確立食品動(dòng)物用抗菌藥臨界值，將獸用抗菌藥對目標(biāo)菌群對的潛在影響的評(píng)價(jià)程序作為新獸藥報(bào)批的一部分等。

3 進(jìn)行耐藥性監(jiān)測

為了解抗菌藥耐藥性的產(chǎn)生、威脅程度和耐藥性隨時(shí)間轉(zhuǎn)移的趨勢等信息，1996 年DHHS/FDA/CVM、DHHS/CDC、USDA 合作成立了國家抗菌藥耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)(NARMS)，主要對人、動(dòng)物、零售食品中分離的食物傳播病原體的耐藥性進(jìn)行監(jiān)測，初步?jīng)Q定也將對動(dòng)物飼料成分進(jìn)行監(jiān)測。

4 制作風(fēng)險(xiǎn)分析模型

為了更好的評(píng)估動(dòng)物用抗菌藥對人類健康的影響，CVM 建立了定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，包括1998—1999 年FDA/CVM 對由于消耗雞肉而引起的耐氟喹諾酮類的彎曲桿菌對人類健康影響的評(píng)估、評(píng)價(jià)人類屎腸球菌對鏈陽霉素的耐藥性和在食品動(dòng)物用鏈陽霉素之間的關(guān)系從而闡明耐藥因子的轉(zhuǎn)移等。

圖1 美國獸藥耐藥性管理機(jī)構(gòu)

5 頒布禁令

從1997 年起，美國頒布了一些獸用抗菌藥使用禁令。1997 年，由于耐藥性問題，F(xiàn)DA 禁止將氨基糖苷類作為非限制性藥物使用；2003 年禁止糖肽類抗菌藥在進(jìn)出口動(dòng)物源食品中使用；2005 年，由于恩氟沙星用于家禽感染可能導(dǎo)致人類彎曲桿菌耐藥性的增加，禁止恩氟沙星用于治療家禽細(xì)菌感染。

6 制定《慎用抗菌藥治療原則》

美國獸藥協(xié)會(huì)成立了抗菌耐藥性指導(dǎo)委員會(huì)，強(qiáng)調(diào)應(yīng)通過合理的飼養(yǎng)管理降低抗菌藥的使用量，通過合理使用抗菌藥降低耐藥性的產(chǎn)生和蔓延，并制定了《慎用抗菌藥治療原則》，用于指導(dǎo)獸醫(yī)人員治療牛、家禽、豬、馬、貓、狗、食用魚等的臨床用藥。

美國獸用抗菌藥管理現(xiàn)狀

1 美國抗生素管理方案（ASP）

在抗菌藥物耐藥日益嚴(yán)重的情況下，2016 年，美國白宮發(fā)布了一項(xiàng)行動(dòng)計(jì)劃，要求到2020 年抗生素的不當(dāng)使用情況要顯著改善。其中計(jì)劃之一就是實(shí)施抗生素管理方案（ASP）。這份新的計(jì)劃案與2007 年發(fā)布的抗生素管理指南相比，更加注重個(gè)體化干預(yù)。該計(jì)劃雖是針對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的，但有些內(nèi)容同樣適用于獸用抗菌藥物管理。

2 其他管理策略

盡管美國被指在抗菌藥物管理方面相對落后于歐洲，但對我國而言，仍然有值得學(xué)習(xí)的地方：

（1）美國對獸用抗菌藥物的監(jiān)管十分嚴(yán)格，農(nóng)場主想要得到某種抗菌藥物，必須先得到執(zhí)業(yè)獸醫(yī)的處方，且藥店不能直接向公眾出售抗菌藥物，否則將承擔(dān)高額罰款和民事責(zé)任，甚至刑事責(zé)任。

（2）美國實(shí)行抗菌藥物研發(fā)激勵(lì)政策，鼓勵(lì)抗菌藥物研發(fā)，緩解細(xì)菌耐藥。

（3）養(yǎng)殖戶必須建立可溯源檔案，同時(shí)做好農(nóng)場獸用抗菌藥物的使用記錄。

（4）重視執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師在獸用抗菌藥物管理中的作用，定期對執(zhí)業(yè)獸醫(yī)進(jìn)行培訓(xùn)和考核。

（5）定期開展抗菌藥物使用情況問卷調(diào)查，對獸用抗菌藥物實(shí)施監(jiān)控和統(tǒng)計(jì)。

歐盟獸用抗菌藥管理概況

歐盟獸用抗菌藥耐藥性管理工作主要由歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMA) 下設(shè)的獸用藥品委員會(huì)(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use，CVMP) 負(fù)責(zé)。此外，健康與消費(fèi)者保護(hù)司(Health and Consumer Protection Directorate General，DG SANCO)、食品安全局 (European Food Safety Authority，EFSA) 等也參與相關(guān)的管理研究工作。

圖2 EMA 結(jié)構(gòu)示意圖

歐洲藥品局EMA（圖2）主要負(fù)責(zé)歐盟藥品評(píng)價(jià)、監(jiān)察和預(yù)警。EMA/CVMP，專門負(fù)責(zé)獸藥相關(guān)的所有問題。下設(shè)有專門的小組進(jìn)行具體的工作，包括抗菌藥科學(xué)顧問組(Scientific Advisory Group on Antimicrobials，SAGAM)，就獸用抗菌藥的批準(zhǔn)和使用問題向CVMP 提出建議，尤其是制定抗菌藥耐藥性相關(guān)指南。SAGAM 由抗菌藥耐藥性，抗菌藥使用和有效性，分子生物學(xué)等方面的專家組成。

歐盟對抗菌藥物管理非常嚴(yán)格，該地區(qū)不僅很早就接觸到抗生素，也較早實(shí)現(xiàn)了對獸用抗菌藥物的管理。早在1998 年，歐盟開始禁止將獸用抗菌藥物添加于飼料中用作促進(jìn)養(yǎng)殖動(dòng)物生長，2006 年，歐盟實(shí)行了“全面禁抗”政策，禁止將任何抗生素作為飼料添加劑促生長使用，抗生素只能用于治療目的。直到今天，歐盟仍致力于獸用抗菌藥物的管理，其相關(guān)決策及行動(dòng)對全世界都具有重要的引領(lǐng)示范作用。

歐盟對獸用抗菌藥管理有如下措施：

1 成立耐藥性管理工作組

1997 年，EMA 成立了抗菌藥耐藥性特設(shè)工作組，負(fù)責(zé)以流行病學(xué)監(jiān)測為基礎(chǔ)對EU 成員國獸用抗菌藥耐藥性的流行及對人類治療和健康的潛在影響進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。

2 耐藥性風(fēng)險(xiǎn)分析

1999 年公布了歐盟治療用抗菌藥耐藥性第一份定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，得出結(jié)論：歐盟大量抗菌藥用于動(dòng)物幾乎所有的獸用抗菌藥都和人藥相關(guān)，有可能產(chǎn)生交叉耐藥或聯(lián)合耐藥；動(dòng)物和人都是耐藥微生物有機(jī)體的貯存庫，因此在獸醫(yī)領(lǐng)域也應(yīng)慎用抗菌藥。

根據(jù)定性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，2000 年EMA/CVMP 提出“通過獸藥審批控制抗菌藥耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)管理策略計(jì)劃”。大體分為三個(gè)方面確保通過審批程序促進(jìn)有效的使用抗菌藥；通過收集有用的資料進(jìn)行有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通過外部交流促進(jìn)有效謹(jǐn)慎的使用抗菌藥。

3 制定相關(guān)文件和指南

2001 年，歐盟各相關(guān)機(jī)構(gòu)制定并發(fā)布了“獸用抗菌藥使用引起潛在耐藥性產(chǎn)生的預(yù)審前研究指南”、“獸用抗菌產(chǎn)品有效性證明指南”和“抗菌產(chǎn)品特征概要指南”、“用于食品動(dòng)物的抗菌新獸藥耐藥性預(yù)審資料指南”等。

2003 年在希臘就“抗菌藥耐藥性未來戰(zhàn)略”召開會(huì)議。

2005 年，在倫敦召開會(huì)議討論“關(guān)于的資料解析指南”。CVMP 在2005 年提出了“2006—2010 年抗菌藥戰(zhàn)略計(jì)劃”，就調(diào)控當(dāng)局在獸藥審批、注冊、質(zhì)量控制、有效性控制、耐藥性評(píng)估、建立、制定和休藥期、保護(hù)環(huán)境、制定、上市后監(jiān)督、藥物供應(yīng)和給藥、廣告控制、使用者培訓(xùn)、研究等方面進(jìn)行了回顧，指出維持抗菌藥有效性和降低耐藥性產(chǎn)生是獸藥行業(yè)的重要任務(wù)之一。

2005—2007 年，SAGAM 被授權(quán)對一些在人醫(yī)上很重要的藥物如氟喹諾酮類和第三、四代頭抱菌素類進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并提出風(fēng)險(xiǎn)管理建議。CVMP 提議對“抗菌產(chǎn)品指南”進(jìn)行修訂，經(jīng)過討論并最終在2007 年發(fā)布了“抗菌產(chǎn)品修訂指南”。該指南在抗菌藥使用注意事項(xiàng)中強(qiáng)調(diào)慎用原則。

4 抗菌藥耐藥性監(jiān)測

歐盟從1998 年就開始一直在建立和完善獸用抗菌藥物監(jiān)測系統(tǒng)，包括創(chuàng)建了細(xì)菌耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)（EARSS），開發(fā)了抗菌藥物使用量監(jiān)測網(wǎng)（ESAC）等，并設(shè)立專門的抗菌藥物管理委員會(huì)，進(jìn)行明確的分工協(xié)作。自1999 年以來，該委員會(huì)已投入超過13 億歐元用于細(xì)菌耐藥研究，使歐洲成為這一領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。

5 歐盟“全面禁抗”

2006 年，歐盟開始實(shí)行“全面禁抗”政策，禁止將任何抗生素作為飼料添加劑促生長使用，抗生素只能用于治療目的。歐盟“全面禁抗”是出于對細(xì)菌耐藥和藥物殘留的考慮，也是為了避免人類健康受到威脅。雖然“禁抗”初期歐盟出現(xiàn)了飼料中突然停止添加抗菌藥物后導(dǎo)致動(dòng)物疫病增多，造成動(dòng)物疫病治療中抗生素類藥物的比例顯著上升等問題，。但從長遠(yuǎn)來看，“全面禁抗”后的歐盟獸用抗菌藥物的年使用量顯著下降，成功實(shí)現(xiàn)了對抗菌藥物使用量的控制。

6 歐盟新型行動(dòng)計(jì)劃

2016 年6 月，歐盟基于“One Health”（同一個(gè)健康）發(fā)布了一項(xiàng)更新、更全面的歐盟行動(dòng)計(jì)劃，來對抗細(xì)菌耐藥（AMR）。

7 其他管理措施

面對獸用抗菌藥物的耐藥挑戰(zhàn)，歐盟從2001 年就開始投入巨資開展研發(fā)創(chuàng)新活動(dòng)，目前已取得不錯(cuò)的成果。

歐盟較早就根據(jù)WHO 的建議對抗菌藥物進(jìn)行分級(jí)管理。