“十八反”中烏頭類(lèi)藥材反白及的研究進(jìn)展

孫 萌

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院藥劑科，天津 300052）

某些藥物在組方用藥中禁止或不宜合用稱(chēng)之為配伍禁忌，或?yàn)橹委熜Ч麥p弱，或?yàn)槎拘栽鰪?qiáng)?，F(xiàn)代認(rèn)為相反即“兩種藥物合用，能產(chǎn)生或增強(qiáng)毒性反應(yīng)或不良反應(yīng)”。但中藥“十八反”不是絕對(duì)的配伍禁忌，大多數(shù)是在特定病理?xiàng)l件下，表現(xiàn)出不同程度毒性增加，或有礙于治療的效果，僅少數(shù)是毒性增強(qiáng)或無(wú)不良反應(yīng)，只在特定病理生理?xiàng)l件下顯示毒性增強(qiáng)的情況，才顯示出相反的情況［1］。古往今來(lái)，反藥配伍一直被歷代醫(yī)家視為禁忌，不少含反藥組合的良方被束之高閣，甚至有醫(yī)生因使用反藥而蒙冤，給其現(xiàn)代應(yīng)用帶來(lái)前所未有的障礙，一些人甚至談反色變，因此對(duì)臨床反藥配伍的研究要求越來(lái)越高，急需給予確切的結(jié)論以指導(dǎo)臨床。

1 烏頭類(lèi)藥材反白及的歷史沿革

“藥有相反”，其說(shuō)最早源于《神農(nóng)本草經(jīng)·序例》：“藥有陰陽(yáng)配合，子母兄弟，根莖花實(shí)，一草石骨肉。有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者。凡此七情，合和視之。當(dāng)用相須、相使者良，勿用相惡、相反者。若有毒宜制，可用相畏、相殺者；不爾勿合用也?！贝颂幨加小跋喾础币辉~之說(shuō)。關(guān)于相反的意義，宋·王懷隱《太平圣惠方》認(rèn)為相反藥同用“既病不廖，遂傷患者”；明·虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》指出：“其性相反者，各懷酷毒，如兩仇相敵，決不可同隊(duì)也?！?/p>

現(xiàn)代認(rèn)為相反即“兩種藥物合用，能產(chǎn)生或增強(qiáng)毒性反應(yīng)或不良反應(yīng)”。五代后蜀韓保升《蜀本草》：“凡三百六十五種，有單行者七十一種；相須者十二種；相使者九十種，相畏者七十八種；相惡者六十種；相反者十八種；相殺者三十六種，凡此七情合和視之。”“十八反”一詞最早見(jiàn)于此。指出“相反者十八種”。今人所謂“十八反”之名，蓋源于此。劉俊楠通過(guò)對(duì)李東垣《珍珠囊補(bǔ)遺藥性賦》相反藥歌訣研究后認(rèn)為，《蜀本草》“相反者十八種”已在宋金元時(shí)得到公認(rèn)。宋《太平圣惠方》在“藥相反”項(xiàng)首次列舉相反藥十八種：烏頭反半夏、瓜蔞、貝母、白蘞；甘草反大戟、芫花、甘遂、海藻；藜蘆反“五參”、細(xì)辛、芍藥。金《儒門(mén)事親》記載了十八反歌訣：“本草名言十八反，半蔞貝蘞及攻烏，藻戟遂芫俱戰(zhàn)草，諸參辛芍叛藜蘆?！蹦壳搬t(yī)藥界共同認(rèn)可的中藥十八反為：甘草反甘遂、大戟、海藻、芫花；烏頭反貝母、瓜蔞、半夏、白蘞、白及；藜蘆反人參、沙參、丹參、玄參、細(xì)辛、芍藥。《神農(nóng)本草經(jīng)》只提出了“勿用相惡、相反”的原則，并未對(duì)“相反”作具體解釋。陶弘景《本草經(jīng)集注》云：“相反為害，甚于相惡?！薄侗静菥V目》云：“相反者，兩不相合也?！?/p>

1.1 古代醫(yī)家主要觀點(diǎn)列舉

1.1.1 認(rèn)為是絕對(duì)禁忌 《本草經(jīng)集注》：“相反者，則彼我交仇，必不宜合。”《備急千金要方》：“草石相反，使人迷亂，力甚刀劍?！薄短绞セ莘健罚骸胺此幫?，病既不廖，遂傷患者。”《珍珠囊補(bǔ)遺藥性賦》認(rèn)為十八反“共則害事?！薄端庤b》：“人參芍藥與沙參……一見(jiàn)黎蘆便殺人?！?/p>

1.1.2 謹(jǐn)慎態(tài)度 不用為佳 陶弘景：“先圣既明有所說(shuō)，何可不詳而避之?！辈扇榱吮ｋU(xiǎn)起見(jiàn)，盡量不用的態(tài)度。

1.1.3 非禁忌配伍 需用時(shí)則用 《侶山堂類(lèi)辨》：“幸考《傷寒》《金匱》《千金》諸方，相反相畏者多并用，有云相畏者，如將之畏帥勇往直前，不敢退卻，相反者彼此相忌，能各立其功，圓機(jī)之士，又何必膠執(zhí)于時(shí)襲之固乎?！?/p>

1.2 古代文獻(xiàn)中烏頭類(lèi)和白及配伍舉例 見(jiàn)表1。

表1 古代文獻(xiàn)中烏頭類(lèi)和白及配伍舉例

2 烏頭類(lèi)藥材反白及的現(xiàn)代應(yīng)用

高曉山等［2］認(rèn)為，依照前代醫(yī)家臨床的經(jīng)驗(yàn)，運(yùn)用適宜，“十八反”藥物組合可能產(chǎn)生更理想的療效，“反”意味著反常、異于尋常。

吳鳳海［3］用加味黃芪建中湯（含反藥黑附子、白及）治療胃脘痛，證見(jiàn)喜溫喜按、虛寒，西醫(yī)診斷為胃潰瘍者，取得良好療效。金東明用含有反藥制附子、白及的復(fù)方，治療證型寒熱濕相間、虛實(shí)夾雜的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，療效確切［4］。王平［5］自擬白及烏頭湯用治淺表性胃炎154 例（含反藥白及草烏川烏）治愈115 例，顯效37 例，總有效率98.6%。王永宏［5］用結(jié)核Ⅰ號(hào)方（白及、川烏等10 種反藥組合）治療結(jié)核，獲得良好療效。

2.1 烏頭類(lèi)藥材反白及的實(shí)驗(yàn)研究 導(dǎo)致中藥配伍禁忌的可能機(jī)制［6］：藥物相互作用下，可能導(dǎo)致毒性物質(zhì)的溶出釋放，或產(chǎn)生新的毒性成分，以及成分間相互轉(zhuǎn)化使毒性成分含量增加，藥物在機(jī)體內(nèi)相互作用而產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物，均可增毒；同時(shí)藥物的相互作用可能抑制功效物質(zhì)的溶出釋放，或?qū)е鹿π镔|(zhì)破壞、失活。均可減效；藥物之間相互作用以及藥物與機(jī)體相互作用，都可對(duì)藥物的體內(nèi)過(guò)程和代謝酶系活性及其調(diào)控產(chǎn)生不良影響。

2.1.1 烏頭類(lèi)藥材反白及的藥效和毒理研究

2.1.1.1 烏頭類(lèi)藥材不與白及相反的觀點(diǎn) 徐及敏等［7］發(fā)現(xiàn)附子可通過(guò)興奮迷走神經(jīng)而強(qiáng)心，加強(qiáng)血液循環(huán)，白及是止血佳品，保護(hù)胃黏膜，兩者聯(lián)合使用沒(méi)有明顯不良反應(yīng)，且有協(xié)調(diào)作用，故以炮附片加白及治療十二指腸潰瘍，收效良好。

羅光宇等［8］證實(shí)生川烏、制川烏分別配伍白及后，急性毒性試驗(yàn)顯示半數(shù)致死量（LD50）比單藥煎劑明顯增大，生品表現(xiàn)為相加，炮制品表現(xiàn)為拮抗，均未顯現(xiàn)出增毒作用。在一次用藥試驗(yàn)中，觀察動(dòng)物中毒癥狀、死亡率，證實(shí)與兩藥配伍比例無(wú)關(guān)。在多次用藥毒性試驗(yàn)中，表明川烏白及聯(lián)合使用，未見(jiàn)產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)及不良反應(yīng)，同時(shí)顯示降低趨勢(shì)，但其相關(guān)作用靶器官可能有所改變。

張騰等［9］將生川烏乙醇提取物的劑量固定為半數(shù)致死量，白及醇提物給藥劑量隨配伍比變化而遞增，觀察小鼠死亡率，證實(shí)白及與生川烏配伍比例無(wú)明顯毒性變化規(guī)律。急性毒性試驗(yàn)中，生川烏較白及表現(xiàn)出明顯的毒性。

苗明三等［10］證實(shí)生川烏配伍白及后，小鼠毒性反應(yīng)、死亡率不隨配伍比例變化而異。多次用藥毒性實(shí)驗(yàn)考察血液學(xué)以及SALT，結(jié)果顯示配伍組同其它組比較無(wú)明顯毒副作用。

2.1.1.2 烏頭類(lèi)藥材與白及相反的觀點(diǎn) 李居林［11］以十八反藥物組給予小鼠灌胃后未見(jiàn)死亡，但有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，即附子與白及配伍可使小鼠狀態(tài)不佳，反應(yīng)遲鈍。

賴(lài)曉藝等［12］以制川烏與白及以1∶1 配伍，采用輻射熱刺激甩尾法，觀察給藥前、給藥后不同時(shí)間點(diǎn)小鼠的痛閾值，以確定白及對(duì)制川烏鎮(zhèn)痛效果的影響，結(jié)果證實(shí)兩藥配伍后使制川烏的鎮(zhèn)痛起效時(shí)間延后。

2.1.2 烏頭類(lèi)藥材反白及的化學(xué)研究 中藥產(chǎn)生藥效和毒性的基礎(chǔ)是其化學(xué)成分［13-14］。唐烏香［15］認(rèn)為中藥配伍禁忌的產(chǎn)生，主要是藥物之間的成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。傅毓玲［16］指出相反藥物主要成分間的藥理作用相互加強(qiáng)或相反，或由于某種化學(xué)作用致毒、增毒，故“十八反”藥對(duì)不宜配伍。從物質(zhì)基礎(chǔ)角度來(lái)看，藥物配伍致毒或增毒，可能產(chǎn)生新的有毒物質(zhì)或配伍煎煮后使毒性物質(zhì)浸出率增高，也可能影響藥物在體內(nèi)“毒藥物動(dòng)力學(xué)”過(guò)程，藥物消除速率、代謝特點(diǎn)發(fā)生變化。

烏頭類(lèi)毒性成分為雙酯型生物堿，主要有烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿，毒性很強(qiáng)；水解為單酯型生物堿，毒性大大降低，進(jìn)一步水解則變?yōu)榘反碱?lèi)生物堿，毒性更小［17］。白及主含多糖類(lèi)（如甘露聚糖）和有機(jī)酸類(lèi)（如對(duì)羥基苯甲酸、桂皮酸、原兒茶酸）。烏頭、附子與白及配伍后，與白及中的芳香成分相互作用，可能與烏頭堿成鹽、改變煎液理化性質(zhì)，而使烏頭堿類(lèi)毒性成分溶出率增高。同時(shí)，白及所含多糖類(lèi)物質(zhì)的膠體溶液微粒運(yùn)動(dòng)可能改變?nèi)芤豪砘再|(zhì)，而使毒性成分溶出增加，或是生物大分子與具毒次生代謝小分子相互作用，延緩和遲滯了毒性成分的代謝、消除速率，導(dǎo)致毒性增加［18］。

2.1.2.1 烏頭類(lèi)藥材不與白及相反的觀點(diǎn) 在正常生理?xiàng)l件下，革蘭氏陰性非致病菌可發(fā)出波長(zhǎng)為4900 埃的可見(jiàn)光，以光電倍增管制成測(cè)光儀，用以測(cè)量光強(qiáng)度，且環(huán)境中有害物質(zhì)濃度與抑光率成正比。王宇光［19］以此方法研究證實(shí)白及單藥抑光率較與川烏配伍后抑光率為高，顯示兩藥配伍后毒性沒(méi)有增加，且似有降低傾向。

張琦［20］研究發(fā)現(xiàn)，制川烏配伍白及后，雙酯型生物堿含量較生川烏單煎液中含量低。

2.1.2.2 烏頭類(lèi)藥材與白及相反的觀點(diǎn) 劉文龍等［21］發(fā)現(xiàn)生川烏與白及配伍后，比生川烏單煎時(shí)雙酯型生物堿含量有所增加，且與急性毒性實(shí)驗(yàn)相符。由于煎煮液的pH 值不同，煎液中雙酯型生物堿的含量隨藥液pH 的降低而增高。

翁小剛等［22］以高效液相色譜法定量測(cè)定十八反中烏頭類(lèi)毒性成分（次烏頭堿）含量，結(jié)果表明白及、烏頭1∶1 配伍后，煎劑中次烏頭堿含量增高，與藥材中酸性成分（溶液pH 值下降）有關(guān)。附子遇酸性成分后受熱，水煎液中次烏頭堿含量明顯升高。生物堿鹽具有良好的抗熱破壞性質(zhì)，而游離生物堿幾乎沒(méi)有。

2.1.3 基于藥物代謝酶的烏頭類(lèi)藥材反白及研究 藥物相互作用的途徑包括其經(jīng)肝臟代謝，通過(guò)影響肝藥酶產(chǎn)生相互影響［23］。

體內(nèi)參與藥物代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450 酶，屬于血紅蛋白基因超家族，編碼一系列代謝酶系統(tǒng)，主要在肝微粒中存在［24］?？纱呋喾N內(nèi)、外源物質(zhì)代謝，進(jìn)而發(fā)生代謝解毒和代謝活化。其中后者的產(chǎn)物有較強(qiáng)毒性，甚至可能致畸、致癌。2 種以上的藥物聯(lián)合使用時(shí)，P450 酶可能受到激活或抑制，其活性的高低直接影響藥物的藥理作用，導(dǎo)致藥效或毒性增減［25］。P450 酶系中，與人類(lèi)藥物代謝相關(guān)的亞型主要有CYP1A2、CYP2E1、CYP3A1 和CYP3A2。作為人體關(guān)鍵的Ⅰ相藥物代謝酶系統(tǒng)，當(dāng)藥物聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的相互作用時(shí)，P450 酶特定亞型可被一種藥物誘導(dǎo)或抑制，進(jìn)而影響另一種藥物的代謝清除，導(dǎo)致對(duì)機(jī)體不利的藥物作用，甚至致命［26］?？疾焖幬锱湮楹蠛蛦嗡帉?duì)P450 酶的影響，可提示藥物的藥效、毒性的變化［27］。

苗明三［10］通過(guò)測(cè)定大鼠肝微粒體中細(xì)胞色素P450酶含量，配伍組明顯低于單味組。配伍白及后，川烏的鎮(zhèn)痛止血功效沒(méi)有降低，但臟器組織病理顯示川烏、白及配伍后不利于脾虛型模型小鼠的肝脾病變恢復(fù)。

高月［28］發(fā)現(xiàn)烏頭類(lèi)的劇毒成分烏頭堿主要由P450 酶亞型CYP3A1 及CYP1A2 代謝，且白及對(duì)這2 種酶亞型有抑制作用，會(huì)使烏頭堿代謝減慢，并在體內(nèi)蓄積而致毒。

張穎等［29］證實(shí)烏頭、白及配伍可降低P450 酶和細(xì)胞色素b5 含量，與單藥組和正常對(duì)照組相比有顯著差異。

肖成榮等［30］將烏頭、白及1∶10 配伍，給予大鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)單藥白及組對(duì)大鼠肝微粒體P450 酶含量無(wú)影響，而烏頭組、正常對(duì)照組可顯著提高P450 酶含量，烏頭、白及配伍藥后，P450 酶含量較烏頭組明顯降低。白及組肝細(xì)胞色素b5 含量顯著高于正常對(duì)照組，烏頭、白及配伍后，b5 含量與單藥組和正常對(duì)照組比較也有顯著降低。

金科濤等［31］用烏頭、白及單藥以及1∶5 配伍煎劑，給大鼠灌胃1 周。發(fā)現(xiàn)兩藥配伍可抑制與烏頭堿代謝相關(guān)的P450 酶亞型CYP3A1/2 活性，使烏頭堿代謝減慢、在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)或相對(duì)血藥濃度升高，引發(fā)增毒效應(yīng)。

以上均表明基于藥物代謝酶角度，烏頭類(lèi)藥材與白及配伍后，會(huì)產(chǎn)生比單藥更嚴(yán)重的毒性，即支持“烏頭類(lèi)藥材反白及”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。

3 展望

目前學(xué)術(shù)界對(duì)于“十八反”的研究大多仍基于生理環(huán)境，但藥物的配伍與應(yīng)用多是在病理?xiàng)l件下，故特定病理環(huán)境下觀察藥物在使用過(guò)程中，與治療目的無(wú)關(guān)的毒副作用甚至嚴(yán)重的不良反應(yīng)也是配伍禁忌研究過(guò)程中的重要任務(wù)，今后的研究可結(jié)合臨床用藥特點(diǎn)，重點(diǎn)針對(duì)特定疾病模型進(jìn)行。