癲癇發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

熊敏　蘇化慶　向明鈞

[摘要]癲癇是一種目前為止發(fā)病機(jī)制仍未研究透徹的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。由于其發(fā)病原因繁雜，治療方式從傳統(tǒng)藥物治療逐漸拓展到手術(shù)治療、基因療法、飲食療法等多種治療方式，但仍未找到特別理想的治療方案。已有的研究表明其可能與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有密切的聯(lián)系。為深入理解癲癇發(fā)病機(jī)制，為癲癇的診斷、預(yù)防與治療提供必要的理論依據(jù)，本文將對近幾年有關(guān)癲癇發(fā)病機(jī)制方面的研究作一綜述。

[關(guān)鍵詞]癲癇;發(fā)病機(jī)制;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R742.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）10（c）-0024-04

[Abstract] Epilepsy is a kind of neurological disease which has not been studied thoroughly so far. Because of its complicated causes， the treatment method has been gradually expanded from traditional drug therapy to surgical treatment， gene therapy， dietary therapy and other treatment methods， however， no particularly ideal treatment options have been found. Existing studies have demonstrated that it may be closely related to ion channels， neurotransmitters， cytokines and so on. In order to figure out the pathogenesis of epilepsy， provide the necessary theoretical basis for the diagnosis， prevention and treatment of epilepsy， this paper will review the research on the pathogenesis of epilepsy in recent years.

[Key words] Epilepsy; Pathogenesis; Research progress

癲癇是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電的臨床綜合征，是世界范圍內(nèi)最常見的、嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球大約有5000萬癲癇患者。國內(nèi)流行病學(xué)資料顯示，目前我國有900萬以上的癲癇患者，其中500萬～600萬為活動性癲癇患者，同時每年新發(fā)患病人數(shù)為65萬～70萬。癲癇疾病的發(fā)生，不僅會引起健康問題，對患者情緒、職業(yè)、生活以及整體生活質(zhì)量都產(chǎn)生巨大的影響，由此產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用等都造成了巨大的財政負(fù)擔(dān)。因此，探索癲癇的發(fā)病機(jī)制、尋求最佳的治療及控制癲癇的手段對患者及社會均具有重大意義。但癲癇的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，至今人類仍不能完全了解其全部發(fā)病機(jī)制，目前所熟知的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮與抑制的失衡;其可能與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有密切的聯(lián)系;另外免疫、內(nèi)分泌、遺傳等也參與其中。本文將從以下3個主要方面對癲癇發(fā)病機(jī)制的研究作一綜述。

1神經(jīng)遞質(zhì)

1.1氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

癲癇的發(fā)生主要是由于大腦神經(jīng)元過度同步化放電導(dǎo)致，而在神經(jīng)電傳導(dǎo)過程中神經(jīng)遞質(zhì)起了重要的作用。目前發(fā)現(xiàn)與癲癇發(fā)病有關(guān)的氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)中，谷氨酸（Glu）、天冬氨酸、?；撬岬葘Πd癇發(fā)作起促進(jìn)作用，而γ-氨基丁酸、甘氨酸等對癲癇發(fā)作起抑制作用，而在其中作用最為重要的是谷氨酸與γ-氨基丁酸及其受體[1]。

谷氨酸系統(tǒng)異常將會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生[2]。谷氨酸受體有離子型受體（AMPA、KA和NMDA）和代謝型受體（mGluRs），分別與離子通道和G-蛋白通道偶聯(lián)，進(jìn)而發(fā)揮作用[1-2]。Hanak等[3]利用特勒爾鼠腦脊髓炎病毒感染后癲癇模型，通過免疫熒光染色法對比發(fā)現(xiàn)，急性癲癇發(fā)作時海馬中mGluR5的表達(dá)降低，mGluR5刺激能降低白介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），而IL-6和TNF-α在癲癇發(fā)作中起著重要作用。因此，刺激mGluR5可減輕癲癇發(fā)作，為臨床治療癲癇提供一個新的思路。鈣（Ca2）-介導(dǎo)1信號通路是突觸可塑性的關(guān)鍵。海馬Ca2信號的改變可能是發(fā)生在高活動發(fā)育窗內(nèi)癲癇發(fā)作的一種特定年齡的致病機(jī)制。在成人中，谷氨酸受體（如NMDAR）是活性依賴的突觸Ca～（2+）進(jìn)入的主要途徑。但在新生兒發(fā)育過程中，當(dāng)突觸可塑性較高時，由于GluA2亞基的低表達(dá)，許多谷氨酸受體（如AMPAR）也可以通過Ca2+滲透（cp-AMPAR），Lippman-Bell等[4]通過缺氧誘導(dǎo)小鼠癲癇發(fā)作研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作導(dǎo)致海馬CA1區(qū)突觸GluA2表達(dá)減少，增強(qiáng)AMPAR特異性Ca～（2+）反應(yīng)，若拮抗AMPAR的作用則可阻止癲癇發(fā)作。并且有研究發(fā)現(xiàn)，離子型谷氨酸受體中的GluN2A亞基是由GRIN2A編碼的NMDA受體（NMDAR），此基因的錯義突變可導(dǎo)致早發(fā)型癲癇和智力殘疾[5]。

在神經(jīng)遞質(zhì)與癲癇關(guān)系的研究中，以γ-氨基丁酸（GABA）的研究開展最早，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)3種不同GABA受體：GABAA受體、GABAB受體及GABAC受體。研究[6]表明，γ-氨基丁酸及其受體功能被抑制參與了癲癇的發(fā)病過程。GABA是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA在從突觸前囊泡釋放后作用于GABA-A受體，其促進(jìn)Cl-通道的開放并引起突觸后細(xì)胞的超極化，增強(qiáng)的GABAARα1表達(dá)可以增加癲癇發(fā)作閾值并抑制癲癇持續(xù)狀態(tài)后復(fù)發(fā)性自發(fā)性癲癇發(fā)作的發(fā)展，表明GABAARα1在抑制功能中起主要作用，GABAAR激動劑地西泮是用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的經(jīng)典抗癲癇藥物，表明GABAAR介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)傳遞是癲癇的治療靶標(biāo)。Zeng等[7]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷化合物K（GCK）可以通過促進(jìn)海馬神經(jīng)元GABA釋放和增強(qiáng)GABA能抑制相關(guān)蛋白表達(dá)（增強(qiáng)腦組織中GABAARα1的表達(dá)，并降低海馬NMDAR1蛋白表達(dá)）來抑制癲癇發(fā)作，這可能為新型抗癲癇藥物的開發(fā)提供一個充滿希望的未來。GABAB受體是G蛋白偶聯(lián)的跨膜受體，GABAB受體激活可增加神經(jīng)元K電導(dǎo)，產(chǎn)生長時間的抑制突觸后電位（IPSP）[8]，韓楠楠等[9]曾報道一例以癲癇為唯一臨床癥狀的GABABR抗體腦炎。因此，研究GABAB受體蛋白的表達(dá)對臨床理解顳葉癲癇機(jī)制提供了重要的幫助。GABAC受體對于癲癇的影響機(jī)制目前研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)，GABAC受體的激活是內(nèi)源性的抗癲癇機(jī)制之一[10]。

1.2單胺類遞質(zhì)及乙酰膽堿

目前已有研究證實單胺類遞質(zhì)[多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺（5-HT）]對癲癇起抑制作用，而乙酰膽堿則對癲癇起促進(jìn)作用。5-HT是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起作用的神經(jīng)遞質(zhì)，參與了癲癇和神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)病機(jī)制。5-HT亞型分為7個亞型，從5-HT1到5HT7。5-HT1A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4和5-HT7受體參與了癲癇的發(fā)生和維持以及癲癇易感性的改變。目前對于5-HT的研究還不夠透徹。5-HT3受體是配體門控離子通道，位于細(xì)胞膜上，通過改變鈉離子、鉀離子和鈣離子跨膜引起神經(jīng)元去極化。5-HT3受體可抑制癲癇發(fā)作，而5-HT3受體抑制則可促進(jìn)棘波[11]。膽堿能系統(tǒng)分為兩種：M型膽堿能系統(tǒng)（mAchR）和N型膽堿能系統(tǒng)（nAchR），遺傳學(xué)研究表明常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇與神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）密切相關(guān)[12]。煙堿型乙酰膽堿（nACh）受體亞基的突變，特別是α4和β2亞基的突變，與疾病中廣泛表達(dá)的α4β2nACh受體亞型密切相關(guān)[13]。

1.3其他

最近的研究表明，G蛋白偶聯(lián)受體40（GPR40）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，參與神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)。GPR40激活可以減輕動物模型癲癇發(fā)作和NMDAR介導(dǎo)的突觸后傳遞，提供了一種新的抗癲癇藥物[14]。

2離子通道

離子通道基因突變與癲癇發(fā)作有密切關(guān)系，某些原發(fā)性癲癇是由調(diào)控離子通道的基因突變所致，這些癲癇綜合征被歸為離子通道病。至今研究發(fā)現(xiàn)977個基因與癲癇相關(guān)，其中60個是離子通道基因[15]。早期研究已經(jīng)證實，鈉、鉀、鈣離子通道與癲癇有密切關(guān)系[15-16]。

鈉離子通道的基因突變能夠?qū)е虏煌潭惹叶喾N形式的癲癇發(fā)作。其中，SCNlA（編碼Navl.1通道）、SCNlB（編碼Navβ1通道）以及SCN2A（編碼Navl.2通道）被證實與特發(fā)癲癇的發(fā)病關(guān)系十分密切[15]。鈉通道的功能喪失（Lof）或功能增益（Gof）突變在伴有熱性癲癇的全身性癲癇家系+（GEFS）、良性家族性新生兒-嬰兒癲癇（BFNIS）和嬰兒重癥肌陣攣性癲癇（SMEI或Dravet syndrome）已被發(fā)現(xiàn)。SCN1B基因的Lof突變與GEFS1型相關(guān);SCN1A基因的Lof突變導(dǎo)致特定的中間神經(jīng)元電流減少，從而無法發(fā)揮抑制作用，這與GEFS2型或Dravet syndrome有關(guān)[17]。編碼電壓門控鈉通道Nav1.2的SCN2A已成為與新生兒、嬰兒甚至兒童期癲癇相關(guān)的主要基因，甚至引起家族性和散發(fā)性腦疾病[18]。并且SCN2A突變與GEFS、SMEI和BFNIS也有關(guān)聯(lián)。SCN8A基因Gof突變與嚴(yán)重的13型早期癲癇性腦?。‥IEE13）有關(guān)[17]。Yang等[19]在癲癇患者中發(fā)現(xiàn)了兩個不含SCN1A突變的雜合子SCN9A突變，提示這兩個突變應(yīng)視為致病突變，并與不同的癲癇表型有關(guān)，包括單純性發(fā)熱發(fā)作、急性癲癇發(fā)作、全身性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作或強(qiáng)直性發(fā)作和局灶性陣攣發(fā)作。

鉀離子通道在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮著重要的作用。近些年來研究發(fā)現(xiàn)，部分癲癇是鉀離子通道基因突變導(dǎo)致膜蛋白不正常而引起神經(jīng)興奮性升高引發(fā)的[20]。鉀通道可分為內(nèi)向整流鉀通道（Kir）、兩個孔隙鉀通道（K2P）、電壓門控鉀通道（Kv）、鈣依賴性鉀通道（KCa）[21]。目前發(fā)現(xiàn)與癲癇相關(guān)的基因有KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ5、KCND2、KCND3、KCNH5和KCNT1等[22]。KCNT1突變是鉀通道中的功能獲得性突變，導(dǎo)致嚴(yán)重的嬰兒癲癇[23]。KCNQ5是一種高度保守的基因，編碼神經(jīng)功能的重要通道。Lehman等[22]發(fā)現(xiàn)KCNQ5突變，最有可能引起先天性神經(jīng)發(fā)育障礙，表現(xiàn)型為非綜合征性智力殘疾或癲癇性腦病。KV3.1通道的新突變與另一種罕見的癲癇類型-進(jìn)行性肌陣攣性癲癇中的Unverricht-Lundborg病相關(guān)，包括動作性肌陣攣、強(qiáng)直性陣攣性發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)[21]。星形膠質(zhì)細(xì)胞Kir4.1鉀通道的基因突變會引起癲癇（如EAST/Sesame綜合征和顳葉癲癇），從而可作為治療癲癇和心境障礙的新靶點(diǎn)[24]。

鈣離子作為一種重要的第二信使，在阿爾茨海默氏癥、帕金森病（PD）和癲癇等不同神經(jīng)退行性疾病的腦功能和病理生理過程中起著重要作用。到目前為止，雖然許多研究已經(jīng)建立了鈣控制因子與癲癇的關(guān)系，但各種鈣調(diào)節(jié)因子在癲癇發(fā)生中的作用機(jī)制尚不清楚[25]。

除以上離子通道與癲癇的發(fā)病存在密切關(guān)系外，氯離子通道也參與癲癇發(fā)生（主要是CLCN2）。至今研究共發(fā)現(xiàn)11種CLCN2突變與特發(fā)性癲癇相關(guān)[15]。除此之外，最新發(fā)現(xiàn)超極化激活性腺苷酸環(huán)化酶（HCN）通道在神經(jīng)元中的高表達(dá)也與神經(jīng)功能密切相關(guān)，越來越多的證據(jù)也表明它們參與了人類癲癇的發(fā)生[26]。

3感染與免疫

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是癲癇的主要危險因素[27]。任何年齡的人都可能因感染而導(dǎo)致癲癇發(fā)作，新生兒弓形蟲，早期兒童皰疹病毒感染（HHV）-至老年人海綿狀腦血管病變或朊病毒感染（CJD?。Ｔ诎d癇中，導(dǎo)致癲癇發(fā)生及其進(jìn)展的幾種致病機(jī)制或促進(jìn)藥物抵抗的機(jī)制與促炎細(xì)胞因子有關(guān)，并且也有越來越多的證據(jù)表明炎癥過程在人類癲癇中起著重要作用[28]。在感染和癲癇發(fā)作之間的潛伏期內(nèi)，會發(fā)生各種腦改變，包括血腦屏障（Bbb）完整性受損，神經(jīng)元的過度興奮性、神經(jīng)元的丟失和膠質(zhì)化、分子和結(jié)構(gòu)的重組以及表觀遺傳的重新編程，最終可能導(dǎo)致自發(fā)性反復(fù)癲癇發(fā)作[27]。

神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)被認(rèn)為是參與WS（一種嬰兒癲癇性腦?。┌d癇發(fā)生的主要致病機(jī)制[29]。并且Spatola等[30]在抗n-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎患者的抗體實驗研究中得出，免疫機(jī)制可能參與癲癇的發(fā)生，針對這種和其他神經(jīng)元抗原的自身抗體在患有慢性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)的成人或兒童中很少被發(fā)現(xiàn)，而在當(dāng)癲癇發(fā)作或者難以抗癲癇治療時，發(fā)現(xiàn)頻率明顯升高。因此對于與神經(jīng)細(xì)胞表面蛋白或受體抗體相關(guān)的癲癇患者或急性感染后腦脊髓炎（ADEM）患者，通常對免疫治療有反應(yīng)。針對谷氨酸脫羧酶（GAD）的抗體與各種神經(jīng)病癥相關(guān)，包括僵硬綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、難治性癲癇、邊緣和外側(cè)邊緣腦炎。Incecik等[31]在4例GAD抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎患者中發(fā)現(xiàn)，其中3例有外周受累，只有1例有邊緣性腦炎。迄今為止，許多研究已經(jīng)評估了癲癇患者中抗磷脂抗體（APLs）的存在，盡管這種關(guān)系尚無定論[32]。

4展望

目前癲癇已經(jīng)成為困擾人類健康和社會發(fā)展的復(fù)雜性疾病，且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。由于大多數(shù)對于癲癇發(fā)病機(jī)制的研究主要在動物或者人體離體組織中進(jìn)行，難以精確地模擬人類癲癇的發(fā)生機(jī)制，因此目前為止人類對于癲癇發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識仍有很多不足。但發(fā)病機(jī)制是尋找治愈癲癇療法的重要基礎(chǔ)，隨著對癲癇發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的不斷深入以及新理論與新技術(shù)的出現(xiàn)，癲癇完整的發(fā)生機(jī)制將有望展現(xiàn)在世人面前，從而能夠給癲癇患者帶來福音。

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（收稿日期：2019-03-25? 本文編輯：任秀蘭）