養(yǎng)神定心湯治療急性心肌梗死后心力衰竭的效果及其對(duì)心室重構(gòu)的影響

陶紅清， 張進(jìn)， 鮑益銘

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)(浙江杭州 310053)； 2靖江市中醫(yī)院心血管病科(江蘇泰州 214500)

心力衰竭是由于心肌舒張和(或)收縮功能障礙，心排血量不足以維持組織代謝需要，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征，也是各種心臟疾病的終末期階段[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國心力衰竭患病率為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%，低于西方發(fā)達(dá)國家報(bào)道的1.2%～2.0%[2]。我國心力衰竭患者的發(fā)病率隨年齡增加而升高，并且病死率高，而心力衰竭患者發(fā)病后1年的生存率僅為50%～60%[1]。已有調(diào)查結(jié)果顯示，在我國冠心病和感染是心力衰竭發(fā)生的主要原因[3]，尤其是冠心病心肌梗死存活的患者心力衰竭的發(fā)生率尤為高，這是由于冠狀動(dòng)脈介入技術(shù)使心肌梗死患者的存活率大大提高，但心肌梗死后心室重構(gòu)也是造成慢性心力衰竭的主要原因[4]。近年來，中醫(yī)中藥逐漸應(yīng)用于冠心病心力衰竭的治療，并且已有臨床資料顯示中藥在慢性心力衰竭心室重構(gòu)的臨床治療上效果明顯，因此本研究采用中藥養(yǎng)神定心湯對(duì)心肌梗死后心力衰竭患者進(jìn)行治療，觀察其對(duì)患者臨床癥狀的改善情況及對(duì)心室重構(gòu)的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年10月至2018年2月來靖江市中醫(yī)院就診的心力衰竭患者120例，均診斷為急性心肌梗死后并發(fā)的心力衰竭患者，按照就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字法將所選患者分為兩組。兩組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[5]；心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]。(2)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中心腎陽虛證、氣虛血瘀證、痰飲阻肺證、氣陰兩虧證、陰竭陽脫證。(3)所選患者心功能分級(jí)均符合美國紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。(4)年齡40～78歲；(5)所有患者具有良好的依從性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)急性心肌梗死以外原因引起的心力衰竭患者；(2)嚴(yán)重的腎、肝等臟器功能不全者；(3)對(duì)本研究所采用的藥物過敏者；(4)近1年內(nèi)發(fā)生過腦血管事件；(5)凝血功能嚴(yán)重障礙者。

項(xiàng)目例數(shù)年齡(歲)性別男女病程(h)NYHA心功能分級(jí)(例)梗死部位(例)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)前壁下壁前間壁側(cè)壁后壁對(duì)照組6060.92±12.81392116.72±7.8119231812201468觀察組6063.65±10.73421818.93±6.592416209211767P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

1.4 治療方法

1.4.1 常規(guī)治療 兩組均采用常規(guī)治療包括單硝酸異山梨酯片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940039)口服，0.5～1片/次，1～2 次/d；螺內(nèi)酯片(江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020077)，口服，20 mg/次，2 次/d，緩解患者水腫；鹽酸貝那普利片(成都地奧制藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053390)，口服5～10 mg/次，2次/d；氫氯噻嗪(三才石岐制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44023235)口服，1～2片/次，1～2次/d。

1.4.2 對(duì)照組 在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服富馬酸比索洛爾片(商品名：康忻，德國默克公司生產(chǎn)，規(guī)格 5 mg×10片，注冊(cè)證號(hào)H20160474)，初始劑量2.5 mg/次，1次/d，1周后增至5～10 mg/次，1次/d。4周為1療程，連續(xù)治療2療程。

1.4.3 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加以養(yǎng)神定心湯，組方：黃芪20 g，黨參15 g，葶藶子15 g，桑白皮15 g，丹參15 g，川芎15 g，當(dāng)歸15 g，紅花15 g，桃仁15 g，赤芍15 g，麥冬10 g，炙甘草10 g；隨癥加減：陰虛者加太子參10 g、五味子10 g、地黃15 g；陽虛者加桂枝15 g、仙靈脾15 g、巴戟天15 g、枸杞子10 g；氣滯者加香附10 g、柴胡15 g；腎虛喘著加紫河車15 g、蛤蚧15 g、五味子10 g；痰阻者加陳皮15 g、法半夏15 g；1劑/d，水煎2次共400 mL，分早晚口服。4周為1療程，連續(xù)治療2療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 比較治療前后兩組血漿中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、N末端心房利鈉肽(NT-proANP)、N末端前腦利鈉肽(NT-proBNP)的水平。

1.5.2 心功能指標(biāo) 比較治療前后兩組患者的心率(HR)、6 min 步行距離測(cè)試(6MWT)、左室收縮期末內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張期末內(nèi)徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.5.3 中醫(yī)癥候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]觀察記錄每個(gè)患者治療前后中醫(yī)臨床癥狀：心悸氣短、胸脅作痛、疲倦乏力、下肢浮腫、畏寒肢冷、口燥咽干等按照無、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3 分，各項(xiàng)癥狀得分之和為中醫(yī)證候積分，分值越低提示癥狀越輕。

1.6 臨床療效評(píng)價(jià) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]按NYHA分級(jí)方法制定心力衰竭臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級(jí)以上者；有效：心功能提高1級(jí)，但不及2級(jí)者；無效：心功能提高不足1級(jí)者；惡化：心功能惡化1級(jí)或1級(jí)以上。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.7 不良反應(yīng)及不良事件觀察 對(duì)兩組患者進(jìn)行持續(xù)6個(gè)月的隨訪，觀察并記錄治療過程中發(fā)生的心血管不良事件(MACE)及藥物不良反應(yīng)情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，兩組計(jì)量結(jié)果比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組的臨床總有效率為90.0%，對(duì)照組的臨床總有效率為76.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療后臨床療效比較 例(%)

*與對(duì)照組比較P<0.05

2.2 兩組炎性因子比較 治療后兩組患者血清中TNF-α、IL-6、NT-proANP及NT-proBNP的水平均明顯降低(P<0.05)，并且觀察組的TNF-α、IL-6、NT-proANP及NT-proBNP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組心功能指標(biāo)比較 治療后兩組LVEDD、LVESD及HR明顯降低(P<0.05)，6MWT及LVEF則明顯升高(P<0.05)，并且觀察組的變化幅度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

組別時(shí)間TNF-α(pg/mL)IL-6(ng/L)NT-proANP(ng/L)NT-proBNP(ng/mL)對(duì)照組治療前286.17±24.17195.26±10.133 765.49±369.263 961.28±377.19治療后153.53±13.32?114.38±9.27?1 943.42±262.092 008.62±296.41?觀察組治療前275.49±19.90209.44±11.853 698.29±208.714 142.09±410.19治療后83.51±10.96?△79.73±8.08?△1 327.90±121.36?△1 275.93±217.752?△

*與治療前比較P<0.05；△與對(duì)照組比較P<0.05

組別 時(shí)間LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)HR(次/min)6MWT(m)對(duì)照組治療前58.7±5.249.9±3.836.8±3.9102.9±9.6324.3±15.2治療后52.6±3.7?40.6±3.2?44.6±3.1?85.6±7.3?446.4±16.3?觀察組治療前59.3±4.651.3±4.335.9±4.2101.3±8.9319.0±14.7治療后44.8±3.4?△33.2±2.9?△57.2±4.5?△70.6±6.1?△508.6±19.8?△

*與治療前比較P<0.05；△與對(duì)照組比較P<0.05

2.4 兩組中醫(yī)癥候積分比較 兩組患者治療后心悸氣短、胸脅作痛、疲倦乏力、下肢浮腫、畏寒肢冷、口燥咽干等證候積分均顯著降低(P<0.05)，并且觀察組治療后的心悸氣短、胸脅作痛、疲倦乏力、下肢浮腫、畏寒肢冷、口燥咽干等證候積分明顯較對(duì)照組低(P<0.05)。見表5。

表5 兩組中醫(yī)癥候積分比較 分

*與治療前比較P<0.05； △與對(duì)照組比較P<0.05

2.5 不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.5.1 不良事件 兩組患者隨訪6個(gè)月內(nèi)，觀察組出現(xiàn)2例再梗死，不良事件發(fā)生率為3.3%，心源性死亡1例；對(duì)照組出現(xiàn)4例再梗死，心功能惡化3例，不良事件發(fā)生率為11.7%，心源性死亡2例；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5.2 不良反應(yīng) 治療過程中對(duì)照組患者發(fā)生惡心4例，面目潮紅5例，低血壓3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為20%；觀察組患者發(fā)生惡心1例，面目潮紅2例，低血壓1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)根據(jù)心力衰竭臨床表現(xiàn)將其歸于屬 “心悸”、“喘證”及“心痹”等范疇?；静C(jī)為心腎陽虛、血瘀水停，病位在心，涉及肺、脾、腎等，為本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛為氣虛、血虛、陰虛及陽虛，表示為血瘀、寒凝、痰濁、氣滯；可因?qū)嵵绿?，痰踞心胸，胸陽痹阻，日久耗傷陽氣，轉(zhuǎn)化為心氣不足或陰陽并損；陰寒凝結(jié)，氣失溫煦，日久寒邪傷及陽氣，轉(zhuǎn)化為心陽虛衰；瘀阻脈絡(luò)，血行滯澀，淤血不去，留瘀日久，心陽不振。治療上主以利水化飲、溫陽益氣、活血消瘀為法。養(yǎng)神定心湯方中以黃芪、黨參為君，黃芪補(bǔ)氣升陽、利水消腫，黨參補(bǔ)心氣、養(yǎng)血補(bǔ)血，二者補(bǔ)胸中大氣，則氣滯者行，血瘀者通，痰濁者化。葶藶子新開苦降，開肺利竅，下氣利水，桑白皮瀉肺平喘，利水消腫；二者配伍同為臣藥利水化飲消腫。同時(shí)臣以丹參活血止痛、養(yǎng)血安神；紅花活血通徑、散瘀止痛；桃仁活血祛瘀，止咳平喘；赤芍清熱涼血、散瘀止疼；配丹參、紅花、桃仁、赤芍活血化瘀，旨在使淤血與水飲同去。麥冬養(yǎng)陰生津，潤肺清心，炙甘草甘溫益氣，養(yǎng)心復(fù)脈，調(diào)和諸藥，二者為佐使養(yǎng)心安神。諸藥相合，共奏活血化瘀，益氣通脈，溫陽利水之功。本研究結(jié)果顯示，養(yǎng)神定心湯治療后，患者的心悸氣短、胸脅作痛、疲倦乏力、下肢浮腫、畏寒肢冷等主要中醫(yī)證候積分顯著降低，LVEDD、LVESD及HR等心功能指標(biāo)也改善顯著，表明養(yǎng)神定心湯可以改善急性心肌梗死后心力衰竭患者的心功能，促進(jìn)患者康復(fù)。

導(dǎo)致心力衰竭最重要的原因是心肌梗死，當(dāng)心肌發(fā)生損傷后，心肌細(xì)胞喪失、心肌纖維化的進(jìn)展，激活多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌、細(xì)胞因子，如NT-proBNP、NT-proANP、TNF-α、IL-6等，進(jìn)而導(dǎo)致左心室重構(gòu)[4]。NT-proBNP是proBNP裂解為BNP的產(chǎn)物，心力衰竭發(fā)生時(shí)，心室容量或負(fù)荷增加，機(jī)械和神經(jīng)刺激促進(jìn)心臟合成和分泌NT-proBNP，已有研究顯示，心衰組患者血清中NT-proBNP的含量顯著高于對(duì)照組[8]。雖然NT-proBNP臨床常采用的含量來評(píng)估慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度[9]，但由于影響NT-proBNP含量的因素較多，因此需要測(cè)定其他因子判斷心力衰竭的病情嚴(yán)重程度。NT-proANP是僅有心肌組織能夠合成和分泌的一種多肽，是proANP裂解產(chǎn)生ANP的過程中產(chǎn)生的，反映了左室內(nèi)的壓力及室壁的張力。黃馨諒等[10]研究顯示，心力衰竭患者的NT-proANP水平顯著高于健康者，并且隨著心力衰竭分級(jí)增加而升高[11-12]。本研究結(jié)果顯示，養(yǎng)神定心湯治療后，患者血清中的NT-proANP及NT-proBNP顯著降低，表明養(yǎng)神定心湯可以有效抑制心力衰竭患者早期左室的重塑。心力衰竭伴隨著炎性因子的紊亂，炎癥介質(zhì)可以降低心肌收縮力，促進(jìn)心肌變性或細(xì)胞死亡，進(jìn)而引起心肌重塑而參與心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展，TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子隨著心臟功能分級(jí)增加而升高[13-14]。本研究結(jié)果顯示，養(yǎng)神定心湯通過調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6等炎性因子水平，改善心力衰竭患者的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減緩心室重構(gòu)。

綜上所述，養(yǎng)神定心湯可以有效降低急性心肌梗死后心力衰竭的中醫(yī)證候，改善心功能指標(biāo)，并有效降低患者血清中的炎性因子，減緩心室重構(gòu)，臨床療效顯著，不良反應(yīng)及心血管不良事件較少，值得臨床推廣使用。