腦損傷后慢性意識障礙患者甲狀腺激素水平與預后的關(guān)系*

呂威， 何艷斌， 陳炎， 郭葉群， 虞容豪， 謝秋幼△

1南方醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院(廣東廣州 510515)； 2廣東省工傷康復醫(yī)院顱腦損傷康復科(廣東廣州 510440)； 3中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院高壓氧與神經(jīng)康復中心(廣東廣州 510010)

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，許多腦損傷后的患者得以幸存，但部分患者發(fā)展成為慢性意識障礙。國外研究顯示每10萬人口有植物狀態(tài)患者0.2～6.1人，微意識狀態(tài)患者1.5人[1]，而國內(nèi)人口基數(shù)大，初步估計我國每年新增意識障礙患者超過10萬[2]，對慢性意識障礙患者的診治是一項重要而又艱難的工作。多項研究顯示，腦損傷后甲狀腺激素水平會發(fā)生改變，并且影響卒中或外傷后的功能預后[3-5]，但甲狀腺激素與腦損傷后慢性意識障礙患者的意識預后之間的關(guān)系，文獻鮮有報道。本研究對25例腦損傷后慢性意識障礙患者的甲狀腺激素水平進行分析，探尋甲狀腺激素水平與意識預后的關(guān)系，進一步為意識障礙患者的診治和預后評估提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年11月至2019年1月在我科住院的慢性意識障礙患者25例，其中男19例，女6例，年齡21～63歲，平均(43.44±12.17)歲，腦外傷9例，非腦外傷16例，入院時昏迷恢復量表修改版(coma recovery scale revised，CRS-R)評分3～12分，平均(5.56±1.96)分。

納入標準：(1)入院時經(jīng)CRS-R診斷為植物狀態(tài)(vegetative state，VS)或微意識狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)；(2)經(jīng)頭顱MRI或CT明確患者存在局灶性或廣泛性腦損傷；(3)病程≥28 d，且≤180 d。

排除標準：(1)生命體征不穩(wěn)定患者；(2)既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；(3)既往有垂體、腎上腺、甲狀腺或性腺等內(nèi)分泌疾病病史及治療史者；(4)嚴重感染、肝腎功能不全患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分組及預后評估 按照病程6個月時患者的GOS評分分為預后較好組(good outcome group)和預后不良組(poor outcome group)。GOS≥3分為預后較好，即意識恢復；GOS≤2分為預后不良，即意識未恢復。

1.2.2 激素檢測指標 甲狀腺激素檢測采用放射免疫分析法(DXI-800化學分析儀、試劑來自美國貝克曼庫爾特公司)。所有患者于入院48 h內(nèi)清晨抽取靜脈血8 mL，分離血清，置入-20℃冰箱冷凍保存。游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)參考值為3.1～6.8 pmol/L，游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)參考值為12～22 pmol/L，促甲狀腺激素(thyrotrophin，TSH)參考值為0.27～4.2 mIU/L。

2 結(jié)果

2.1 各組患者基礎(chǔ)資料及甲狀腺激素水平的比較 預后不良組與預后較好組相比，兩組的年齡、性別、病因及入院時CRS-R評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。預后不良組FT3、FT3/FT4水平比預后良好組有不同程度下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，F(xiàn)T4、TSH水平與預后較好組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

項目全組(n=25)預后較好組(n=7)預后不良組(n=18)t/2值P值男性[例(%)]?19(76.0)6(85.7)13(72.2)-0.637創(chuàng)傷性腦損傷[例(%)]?9(36.0)3(42.9)6(33.3)-0.673年齡(歲)43.44±12.1743.57±11.2543.39±12.83-0.0330.974首次CRS-R評分5.56±1.966.14±1.075.33±2.20-0.9250.365FT3(pmol/L)4.09±1.024.95±0.563.75±0.96-3.0930.005FT4(pmol/L)17.44±4.3318.76±2.4016.93±4.85-0.9430.356FT3/FT40.24±0.040.27±0.020.23±0.04-2.1170.045TSH(mIU/L)3.24±1.713.23±1.803.25±1.730.0240.981

*Fisher確切概率檢驗

2.2 甲狀腺激素水平與GOS評分的相關(guān)分析 為檢測甲狀腺激素對腦損傷后慢性意識障礙患者預后的影響，將甲狀腺激素與病程6個月時的GOS評分進行相關(guān)分析。Pearson相關(guān)分析顯示，F(xiàn)T3與GOS評分呈正相關(guān)(r=0.542，P=0.005)，F(xiàn)T3/FT4與GOS評分呈正相關(guān)(r=0.404，P=0.045)，F(xiàn)T4(r=0.193，P=0.356)和TSH(r=-0.005，P=0.981)與GOS評分無相關(guān)關(guān)系。

2.3 甲狀腺激素FT3、FT4、FT3/FT4和TSH水平的ROC分析 以意識狀態(tài)是否恢復為狀態(tài)變量，以甲狀腺激素FT3、FT4、FT3/FT4和TSH為檢驗變量進行繪制ROC曲線(圖1)。ROC曲線顯示FT3、FT4、FT3/FT4和TSH在腦損傷后慢性意識障礙的AUC分別為0.857、0.722、0.794、0.488。見表2。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌的深入研究發(fā)現(xiàn)，腦損傷與神經(jīng)內(nèi)分泌之間存在緊密聯(lián)系。但有關(guān)腦損傷后慢性意識障礙與甲狀腺激素之間的研究甚少。Sannita[6]指出意識障礙患者的反應能力如視覺追蹤與甲狀腺激素、性激素及皮質(zhì)激素等有關(guān)。Tenedieva等[4]研究也發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素在重型顱腦損傷昏迷患者脫離昏迷期時存在臨界點，動態(tài)監(jiān)測甲狀腺激素可反映患者意識水平變化。本研究旨在驗證慢性意識障礙患者甲狀腺激素與預后的關(guān)系，研究表明低FT3、FT3/FT4影響慢性意識障礙患者的預后，可作為判斷預后的指標之一。

圖1 甲狀腺激素FT3、FT4、FT3/FT4和TSH水平的ROC曲線分析

因素AUC標準誤P值95%CIFT30.8570.0750.0060.711～1.000FT40.7220.1070.0900.513～0.931FT3/FT40.7940.0900.0250.618～0.969TSH0.4880.1220.9280.248～0.728

既往對腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷患者研究發(fā)現(xiàn)，低FT3與神經(jīng)功能預后及疾病嚴重程度相關(guān)。Saki等[7]發(fā)現(xiàn)T3、T4降低與疾病嚴重程度GCS(glasgow coma scale)評分相關(guān)，GCS評分越低，T3、T4水平越低，T4與病死率相關(guān)。Ataolu、Suda等[8-9]發(fā)現(xiàn)僅低FT3與腦損傷的功能預后(如改良Rankin量表評分)有關(guān)，F(xiàn)T4、TSH與GCS評分及病死率無關(guān)。以上研究均表明T3影響腦損傷患者的功能恢復，但功能的恢復必須以意識恢復為前提，T3與意識恢復之間可能存在某種聯(lián)系。本研究分析預后較好組和預后不良組兩組意識障礙患者FT3、FT4、FT3/FT4和TSH水平的差異，研究結(jié)果表明，預后不良組FT3、FT3/FT4水平顯著低于預后較好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而TSH、FT4無顯著下降，呈典型的低T3綜合征表現(xiàn)[10]，與Ataolu等[8]研究結(jié)果基本一致，與Suda等[9]研究結(jié)果有所出入，未出現(xiàn)T4水平下降。但Gottardis等[11]通過比較重型腦外傷患者幸存組和死亡組FT3、FT4、TSH的水平，發(fā)現(xiàn)并無早期預測預后價值，與本研究結(jié)論相反。本研究結(jié)論與Saki、Gottardis等[7,11]結(jié)論不同，原因可能與樣本量、研究目標人群、研究設(shè)計、預后指標等不同有關(guān)。既往研究表明原發(fā)性腦損傷和繼發(fā)性腦損傷均可使T4轉(zhuǎn)化成為T3障礙[12-13]，造成低T3的現(xiàn)象，在本研究中兩組患者均是腦損傷后意識障礙患者，均有導致低T3的危險因素，在控制好年齡、性別、病因、入院時CRS-R評分等因素后，預后不良組FT3、FT3/FT4水平仍然低于預后較好組，F(xiàn)T3、FT3/FT4有可能影響意識障礙的預后。

Tolli等[14]通過對117例腦損傷患者1年的預后隨訪，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素T3水平與擴展版GOS評分呈正相關(guān)關(guān)系。Neidert等[15]對281例缺血性腦卒中患者研究也發(fā)現(xiàn)：T3、TSH與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)呈負相關(guān)，F(xiàn)T4與NIHSS評分無相關(guān)關(guān)系。雖然以上研究預后評估指標不同，結(jié)論有差異，但均說明了甲狀腺激素與預后存在聯(lián)系。本研究將FT3、FT3/FT4與患者病程6個月時的GOS評分作Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩者均呈正相關(guān)關(guān)系，與Tolli等[14]研究基本一致，盡管與Neidert等研究有所出入，未能提示TSH與預后評分相關(guān)，但均提示FT3與預后存在關(guān)聯(lián)，符合本研究的結(jié)果。通過ROC分析，入組患者FT3、FT3/FT4的AUC分別為0.857、0.794，表明FT3、FT3/FT4對腦損傷后慢性意識障礙患者意識預后的判斷有一定幫助。

既往研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素T3能夠通過轉(zhuǎn)錄或非轉(zhuǎn)錄機制抗谷氨酸毒性[16]，對神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞具有保護作用，能夠促進神經(jīng)元的再生、成熟以及軸突髓鞘化[17]，并且甲狀腺激素能夠指導神經(jīng)元遷移，參與大腦的連接和突觸的重塑[5]。因此，甲狀腺激素是神經(jīng)再生和修復的內(nèi)分泌微環(huán)境重要成員，能夠參與神經(jīng)網(wǎng)絡的構(gòu)建。而目前認為意識障礙是一種功能性失聯(lián)系綜合征，腦損傷后殘存的腦區(qū)間缺乏有效的連接和整合來支撐剩余的意識[18]。本研究中預后較好組FT3水平明顯高于預后不良組，且FT3水平與預后GOS評分呈正相關(guān)關(guān)系，因此較高FT3水平的患者可能更有利于意識的恢復。推測甲狀腺激素能夠影響意識的進程，促進后期意識的恢復。

鑒于低FT3與不良預后密切相關(guān)，有專家提出激素替代療法。有研究發(fā)現(xiàn)給予甲狀腺素替代治療能夠改善神經(jīng)功能和認知[19-21]。然而也有學者持不同的意見，低T3綜合征是機體對抗腦損傷后過度能量消耗的自我保護反應，若給予甲狀腺素治療，可使機體的代謝增加出現(xiàn)負氮平衡，加重機體對蛋白的消耗，加重病情并不能改善患者預后[22]。未來有待更多研究進一步明確替代治療是否有益于意識障礙患者意識的康復。

本研究不足之處在于這僅僅是一個橫斷面研究，納入病例數(shù)偏少，尚需進一步擴大樣本、多中心研究，而且無法排除發(fā)病前是否有隱匿性甲狀腺炎或體內(nèi)其他激素對甲狀腺激素的影響，另外本研究僅評估患者入院時的甲狀腺激素水平，未能做到動態(tài)隨訪。盡管存在以上局限性，但本研究發(fā)現(xiàn)FT3以及FT3/FT4與腦損傷后慢性意識障礙患者的意識預后相關(guān)，對判斷意識預后有一定的評定價值。故對腦損傷后慢性意識障礙患者應動態(tài)監(jiān)測甲狀腺激素水平。