PICCO指標與外周血細胞因子監(jiān)測對膿毒癥患者預后的評價*

馬興龍， 唐洪波， 付磊， 楊陽， 謝鵬

遵義醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院(遵義市第一人民醫(yī)院)重癥醫(yī)學科(貴州遵義 563002)

膿毒癥是創(chuàng)傷、休克、感染等臨床急危重癥患者的嚴重并發(fā)癥之一，特別是嚴重膿毒癥，如彌散性血管內(nèi)凝血、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征等，常導致患者預后不良。每年全球新增數(shù)百萬膿毒癥患者，其中1/4(或更多)的患者死亡[1]。進一步了解膿毒癥的詳細發(fā)生機制、發(fā)展規(guī)律及影響預后的主要因素，尋找能夠準確評估病情、判定療效及預后判斷的指標仍是目前膿毒癥臨床及基礎研究中急需攻克的難題。脈搏指示連續(xù)心排血量(pulse-indicated continuous cardiac out put，PICCO)監(jiān)測技術是一種微創(chuàng)血流動力學監(jiān)測技術，該技術能夠同時監(jiān)測患者心功能與血流動力學變化的指標[2]。研究表明，PICCO監(jiān)測指導膿毒癥患者的治療對縮短患者ICU住院時間，改善預后有很大意義[3]。而細胞因子一直是研究膿毒癥機制中的重要內(nèi)容，細胞因子的水平及其變化反映膿毒癥及膿毒性休克的發(fā)生、發(fā)展及預后[4]。本研究通過膿毒癥患者PICCO指標與外周血細胞因子的監(jiān)測，分析PICCO指標及外周血細胞因子的動態(tài)變化與患者預后的相關性，探討PICCO指標與外周血細胞因子的監(jiān)測在膿毒癥患者病情嚴重程度及預后判斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇遵義醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院(遵義市第一人民醫(yī)院)重癥醫(yī)學科2015年10月至2017年10月收治膿毒癥患者46例作為研究組，男31例，女15例；年齡32～75歲，平均(48.15±10.32)歲。其中重癥肺炎21例，腹腔感染孔11例，急性重癥胰腺炎5例，血流感染3例，多發(fā)傷2例，其他4例。46例病例中死亡9例，存活37例，病死率達19.6%。同期選擇10例健康體檢者作為對照組，其中男6例，女4例；年齡27～52歲，平均(31.53±4.13)歲。該研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。兩組患者年齡、性別比等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可對比性。

1.2 入選及排除標準 (1)入選標準：所有研究組病例均符合《第三屆國際膿毒癥與膿毒癥休克定義共識Sepsis 3.0》更新的診斷標準[5]，同時達到以下標準，APACHE Ⅱ評分>8分的膿毒癥患者；入院時間>72 h、年齡≥18歲、病歷資料完整、臨床結(jié)局原因詳細。(2)排除標準：患病前存在原發(fā)性心肺功能疾病如心肌梗死、風濕性心臟病、心內(nèi)解剖分流疾病、肺心病、肺癌等，既往嚴重肝腎功能不全疾病，過敏體質(zhì)或有過敏癥狀者，血液凈化治療，住院期間放棄治療；存在中心靜脈置管禁忌證；住院時間<72 h；死因不詳或病歷資料殘缺，手術后患者，孕婦。(3)對照組符合國際衛(wèi)生組織關于健康定義的標準。

1.3 治療方法 研究組患者均進行PICCO監(jiān)測，按照《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》進行治療[6]，包括對其原發(fā)病進行積極治療及充分補液、抗感染、營養(yǎng)支持、對癥等治療。

1.4 主要設備 PICCO連續(xù)心排量檢測儀及導管(德國PULSION Medical Systems AG 公司PC8500型)。

1.5 研究方法 (1)46例膿毒癥患者入ICU后，進行PICCO監(jiān)測，包括心排血指數(shù)(cardiac index，CI)、血管外肺水指數(shù)(extravascularlung water index，EVLWI)、體循環(huán)阻力指數(shù)(system vascular resistance index，SVRI)，經(jīng)股動脈置入 PICCO導管，連接PICCO監(jiān)測系統(tǒng)，經(jīng)頸內(nèi)靜脈注入15～20 mL冰0.9%氯化鈉注射液，注入3次取平均值，每次注入間隔在90 s以上。采集入組患者0、24、48 h血流動力學各項參數(shù)數(shù)據(jù)。(2)入組患者分別于入院第0、24、48 h各采集靜脈血1次5 mL，置4℃ 3 h，吸取血清置-80℃保存?zhèn)錂z。對照組采集空腹采集靜脈血1次5 mL。采用雙抗夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測各指標，血清檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-10、高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box-1，HMGB-1)，所有檢測均嚴格按試劑盒說明書進行。人TNF-α、IL-6、IL-10、HMGB-1檢測試劑盒均購自Thermo Fisher Scientific公司。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示；本文涉及統(tǒng)計學方法有：獨立樣本t檢驗、重復測量資料方差分析及兩兩比較、logistic回歸。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對照組外周血細胞因子水平比較 膿毒癥患者細胞因子水平顯著高于與健康人，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2 死亡組與存活組膿毒癥患者外周血細胞因子比較 膿毒癥患者分為死亡與存活兩組，其中死亡組9例，存活組37例。將死亡組與存活組進行比較，死亡組外周血中TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB-1水平高于存活組，組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

組別 例數(shù)時間TNF-αIL-6IL-10HMGB-1研究組460 h0.27±0.02?27.32±0.89?42.32±0.56?4.36±0.45?24 h0.33±0.03?35.25±0.58?56.25±0.85?7.12±0.77?48 h0.42±0.03?49.36±0.65?71.32±0.68?9.12±0.56?對照組100.11±0.0312.62±0.2524.35±0.422.94±0.63

*與對照組比較P<0.01

組別 例數(shù)時間TNF-αIL-6IL-10HMGB-1死亡組90 h0.29±0.0236.42±0.7856.44±0.395.09±0.2924 h0.34±0.0247.33±0.4969.28±0.598.02±0.6848 h0.49±0.0358.75±0.4980.24±0.459.95±0.53存活組370 h0.21±0.03?22.35±0.48?36.25±0.19?3.86±0.25?24 h0.29±0.03?31.05±0.72?51.32±0.15?6.77±0.32?48 h0.38±0.02?42.55±0.63?62.33±0.49?8.63±0.64?

*與死亡組同時間點比較P<0.05

2.3 死亡組與存活組患者PICCO監(jiān)測指標CI、EVLWI、SVRI比較 死亡組CI水平低于于存活組、EVLWI水平高于存活組，各時間點組間差有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，入院48 h的組間差更加顯著(P<0.01)，而SVRI 水平與存活組比較，組間差無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

組別 例數(shù)時間CI[L/(min·m2)]EVLWI(mL/kg)SVRI[d/(s·m2·cm5)]死亡組90 h2.5±0.515.3±5.31 236.2±423.224 h2.3±0.416.7±6.21 126.3±411.848 h2.2±0.417.1±6.8908.2±360.2存活組370 h2.9±0.6?13.2±4.2?1 224.6±405.324 h3.1±0.6?11.3±3.5?1 231.2±415.948 h3.5±0.7??9.8±3.1??1 241.3±402.6

與死亡組同時間比較*P<0.05，**P<0.01

2.4 膿毒癥患者死亡危險因素分析 對死亡組與存活組治療48 h后的數(shù)據(jù)進行分析，單因素分析結(jié)果顯示兩組CI、EVLWI、IL-6、IL-10和HMGB-1比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對有統(tǒng)計學意義指標進行多因素logistic回歸分析后顯示，CI、EVLWI、IL-10、HMGB-1是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 膿毒癥患者死亡危險因素多因素分析

3 討論

膿毒癥的主要致病原因是身體受到感染之后，炎性反應呈級聯(lián)式放大，一旦患者發(fā)生全身性炎性反應與代償性抗炎反應紊亂，可以導致其體內(nèi)的環(huán)境穩(wěn)態(tài)被破壞，出現(xiàn)組織損傷，最終出現(xiàn)多種器官的功能衰竭[7]。因此準確評估膿毒癥患者的病情及預測患者的預后對于患者治療方案的調(diào)整和改善預后有重要的意義。

嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者容易出現(xiàn)心功能異常，研究表明超過50%的膿毒性休克患者并發(fā)不同程度的心功能異常[8]，因此心功能的監(jiān)測在膿毒癥的診療中非常重要。PICCO監(jiān)測技術是一種將肺熱稀釋法與動脈脈搏波形分析技術結(jié)合起來的技術，可監(jiān)測心排血量、血管外肺水、體循環(huán)助力等數(shù)據(jù)，避免患者產(chǎn)生心臟負荷過重、組織的水腫等情況[9]，對膿毒癥的病情評估、治療方案的調(diào)整、預后的判斷等均具有較高的實用價值。PICCO監(jiān)測創(chuàng)傷小、監(jiān)測指標多、并發(fā)癥少，可監(jiān)測心臟功能和血流動力學變化指標，因此已廣泛應用于ICU重癥患者的監(jiān)測[8，10]。研究表明細胞因子特別是炎癥細胞因子在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局中具有極其重要的作用，炎癥細胞因子的水平及其變化可反映膿毒癥及嚴重膿毒性的發(fā)生、發(fā)展及預后的一定規(guī)律。鑒于細胞因子和PICCO監(jiān)測指標在膿毒癥中重要作用，本研究同時對膿毒癥患者的細胞因子和PICCO監(jiān)測指標進行動態(tài)監(jiān)測，旨在更加準確地評估病情，提高評估指標的敏感度和特異度。

本次研究顯示膿毒癥患者的細胞因子水平(TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB-1)明顯高于正常人，可反映出疾病的狀態(tài)。動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，從患者入院后細胞因子水平呈上升或高水平的狀態(tài)，說明炎癥反應為一個持續(xù)性狀態(tài)，符合膿毒癥患者炎癥細胞因子的變化情況。死亡組與存活組比較研究表明，雖然兩組均有升高，但死亡組的細胞因子水平明顯高于存活組。多項國內(nèi)外研究顯示，膿毒癥患者TNF-α、 IL-6、IL-10等炎癥因子的水平與病情嚴重程度及預后密切相關[11-14]。這與本研究結(jié)論相似，因此促炎細胞因子的水平對預測患者的預后有一定的價值。有研究顯示，膿毒癥患者HMGB-1升高時間較晚[15]，與本研究不同，考慮與患者入院時間較晚及受到其他疾病影響因素有關。

本研究通過PICCO監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，死亡組的CI、EVLWI與存活組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，CI的大小反映了膿毒癥患者心功能的損害程度，CI越低，說明心臟泵血功能越差，預后不佳[16]。EVLWI的增高表明肺水腫的發(fā)生及肺泡毛細血管損傷，提示膿毒癥對肺部損害較重，而肺部的損害可加重心臟負擔，導致心力衰竭的發(fā)生，增加了膿毒癥的病死率。進一步研究還發(fā)現(xiàn)治療48 h后，死亡組的CI、EVLWI與存活組的差異性更加明顯(P<0.01)，說明治療后CI、EVLWI無改善，死亡風險性更高，提示PICCO指標的動態(tài)監(jiān)測對預測患者的預后有較大的價值。

膿毒癥發(fā)生時，TNF-α、IL-1β通過與其他的促炎因子、脂質(zhì)介質(zhì)、活性氧等，對心肌產(chǎn)生負性作用，導致心肌損傷的發(fā)生，最終出現(xiàn)心功能障礙[17]。而心肌損害的程度直接關系到CO的變化，導致CO的下降。唐甜等[18]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6、IL-10和HMGB-1等炎癥因子在膿毒癥ARDS發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用[18]。因此膿毒癥患者的炎癥因子水平與PICCO監(jiān)測指標之間存在有一定的相關性，故在本研究還發(fā)現(xiàn)CI、EVLWI、IL-10及HMGB-1是膿毒癥患者死亡的獨立影響因素，而其他指標未構(gòu)成獨立危險因素，考慮可能與其他指標受到原發(fā)疾病、合并器官功能損害程度不同等干擾因素較多有關。因此將炎癥因子水平與PICCO監(jiān)測指標相結(jié)合可更好地評估膿毒癥患者的預后。膿毒癥的心肌功能損害是多種因素引起的，細胞因子在其中所起的作用程度還需要進一步的研究。

但是本研究由于條件所限，所納入的樣本數(shù)量比較少，同時由于PICCO為有創(chuàng)操作，費用增加，選擇病例上存在一定的局限性。PICCO操作的規(guī)范性等因素也會對監(jiān)測結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，各項指標受到治療藥物的干擾，其結(jié)果可能存在一定偏倚。故仍需設計完善的多中心的大規(guī)模隨機對照研究，對本研究的結(jié)果進行進一步的討論。

綜上所述，同時對膿毒癥患者的細胞因子和PICCO監(jiān)測指標的動態(tài)監(jiān)測，對膿毒癥患者的治療及預后評估有較好的指導價值，有助于提升患者搶救成功率，值得在臨床范圍內(nèi)進行推廣。