顯微鏡結(jié)腸炎

任宏宇

顯微鏡結(jié)腸炎（microscopic colitis，MC）是以慢性復(fù)發(fā)性水樣腹瀉為表現(xiàn)的腸道炎癥性疾病，內(nèi)鏡下無(wú)或輕度異常的黏膜改變。根據(jù)腸黏膜活檢組織病理學(xué)檢查，可將MC分為兩種主要類型：淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎（lymphocytic colitis，LC）和膠原性結(jié)腸炎（collagenous colitis，CC）。流行病學(xué)調(diào)查顯示，過(guò)去十年MC的發(fā)病率顯著升高，已成為慢性非出血性腹瀉的常見(jiàn)病因。相比于炎癥性腸病，對(duì)于MC的認(rèn)識(shí)較少，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。MC因患者癥狀呈持續(xù)性、復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)，影響生活質(zhì)量，而逐漸受到重視。

1 流行病學(xué)

近年來(lái)，MC的發(fā)病率不斷增高，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)MC與炎癥性腸病同樣多見(jiàn)。該病為全球范圍內(nèi)分布，據(jù)報(bào)道歐洲和北美為高發(fā)地區(qū)，CC發(fā)病率為2.6～10.8/10萬(wàn)，LC為 2.2～14/10萬(wàn)［1，2］。約 4% ～13%的慢性復(fù)發(fā)性腹瀉患者為MC，約25%的MC患者在45歲之前被確診，20%的患者年齡大于70歲。女性多于男性，比例為20∶1，初次確診的中位年齡65歲。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

2.1MC遺傳易感基因 人類白細(xì)胞抗原研究揭示MC與HLA-DQ2、DQ1/3有一定關(guān)聯(lián)，HLA-DR3DQ2單體型和TNFα等位基因攜帶者與對(duì)照組相比有更高的MC發(fā)病率［3］。基質(zhì)金屬蛋白酶-9等位基因的變異與CC的發(fā)病有關(guān)［4］。

2.2藥物 一些藥物被認(rèn)為與MC發(fā)生有關(guān)，藥物作為一種環(huán)境危險(xiǎn)因素，可觸發(fā)或?qū)е翸C的發(fā)生。確定藥物致病性的標(biāo)準(zhǔn)是開(kāi)始出現(xiàn)腹瀉和藥物暴露時(shí)間的相關(guān)性，當(dāng)停用藥物后癥狀改善，為去激發(fā)試驗(yàn)，再次使用藥物后癥狀復(fù)發(fā)即再激發(fā)試驗(yàn)。病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)MC與使用某些藥物有關(guān)，包括阿司匹林、NSAIDs、蘭索拉唑、奧美拉唑等［5，6］。大多數(shù)被認(rèn)為與MC發(fā)病有關(guān)的藥物同時(shí)也存在發(fā)生慢性腹瀉的不良反應(yīng)［5］。研究提示［7］，質(zhì)子泵抑制劑、NSAIDs以及選擇性5-HT再攝取抑制劑等藥物增加了腹瀉發(fā)生的危險(xiǎn)。藥物及其代謝產(chǎn)物可能通過(guò)其藥理學(xué)作用或特異性的結(jié)腸黏膜過(guò)敏反應(yīng)直接作用于結(jié)腸，也可通過(guò)改變胃腸道微生物的定植間接作用。

2.3膽汁酸吸收障礙 通過(guò)使用含有硒核素標(biāo)記的?；撬崮懰釞z測(cè)技術(shù)（Se HCAT）發(fā)現(xiàn)，CC和LC患者常見(jiàn)膽汁酸吸收障礙（BAM）［8］。非對(duì)照研究的臨床試驗(yàn)顯示，口服結(jié)合膽汁酸可有效治療MC，療效在合并膽汁酸性腹瀉時(shí)尤其顯著。結(jié)合膽汁酸治療并不能改善MC組織病理學(xué)的情況［9］。

2.4吸煙 有三項(xiàng)研究探討吸煙與MC發(fā)病的關(guān)系［10，11］，一項(xiàng)研究顯示吸煙者CC發(fā)病率顯著高于對(duì)照組，吸煙者最終患上此類疾病的年齡較不吸煙者早10年，另兩項(xiàng)研究也證實(shí)MC患者中吸煙的比例高于對(duì)照組。

2.5自身免疫異常 MC患者常合并乳糜瀉、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎等自身免疫性疾病。Roth等的研究發(fā)現(xiàn)，MC患者血清抗核抗體（ANA）、抗釀酒酵母抗體（ASCA）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）抗體水平升高，約為普通人群的2倍。CC和LC患者腸黏膜出現(xiàn)嚴(yán)重CD8陽(yáng)性T細(xì)胞浸潤(rùn)，CD4+和CD8+在固有層和上皮內(nèi)活性增加，白細(xì)胞共同抗原和增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原、有絲分裂表達(dá)增加。MC的黏膜和腸微生物之間相互作用，黏膜抗菌蛋白溶酶體表達(dá)在CC的結(jié)腸隱窩和在LC固有層細(xì)胞上調(diào)。在CC和LC腸黏膜顯示誘導(dǎo)型NO合酶和NO顯著增加，在內(nèi)皮細(xì)胞上NO影響腸上皮細(xì)胞的緊密聯(lián)結(jié)，引起細(xì)胞間滲透性增加，導(dǎo)致腹瀉和電解質(zhì)失衡。

3 臨床表現(xiàn)

MC的癥狀是慢性、非出血性水樣腹瀉，每日5～10次不等，持續(xù)5～20年，可伴夜間腹瀉、大便失禁及體重下降。腹痛多見(jiàn)，少見(jiàn)嚴(yán)重的脫水、黏液便及血便。LC與CC的臨床表現(xiàn)相似，報(bào)道發(fā)現(xiàn)LC的癥狀相對(duì)溫和，較CC有自限的傾向［12，13］。MC通常起病隱匿，約40%患者是突發(fā)的。臨床過(guò)程呈慢性反復(fù)發(fā)作。CC病例隨訪研究中［14］，大部分患者在治療前病情已經(jīng)持續(xù)緩解3～4年。MC患者常合并全身性自身免疫性疾病，如合并風(fēng)濕性疾病、乳糜瀉、甲狀腺疾病、糖尿病的比例顯著高于對(duì)照組。部分MC患者與腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）并存。盡管有MC患者發(fā)生結(jié)腸穿孔的報(bào)道，但此類嚴(yán)重并發(fā)癥罕見(jiàn)［15］。病例對(duì)照研究顯示MC患者癌變率很低。

4 診斷

排除引起腹瀉的其他疾病，MC的診斷依賴于正?；蛩[的結(jié)腸黏膜組織活檢的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。結(jié)腸鏡檢查多部位黏膜組織活檢是確定MC診斷的重要措施。診斷MC前，需排除膽汁酸性腹瀉、乳糜瀉及乳糖不耐受性腹瀉等其他疾病。

4.1 MC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) MC診斷主要依靠結(jié)腸鏡和組織病理學(xué)檢查［16，17］，根據(jù)以下幾點(diǎn)：①有使用 PPI或NSAIDs等藥物史，停藥后腹瀉癥狀消失；②慢性非血性水樣瀉，可伴腹痛、疲勞、體重減輕等；③組織病理學(xué)特征（表1）。LC可見(jiàn)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，每100個(gè)表皮細(xì)胞中上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（Intraepithelial Lymphocyte，IEL）≥20個(gè)，上皮下膠原層厚度 ＜10 μm，固有層炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。CC可見(jiàn)上皮下膠原層明顯增厚伴毛細(xì)血管增生，可達(dá)10～20μm，每100個(gè)上皮細(xì)胞中IEL＜20個(gè)，局部輕度隱窩炎癥。MC病變呈斑塊狀改變，分布于全結(jié)腸，全結(jié)腸多部位活檢，右半結(jié)腸較左半結(jié)腸更易發(fā)生MC特征病理改變，乙狀結(jié)腸以上部位活檢診斷價(jià)值更大；④藥物激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；⑤止瀉劑、美沙拉嗪、糖皮質(zhì)激素等藥物治療有效。

表1 淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎和膠原性結(jié)腸炎的病理學(xué)

4.2組織病理學(xué)診斷 一般認(rèn)為，每100個(gè)上皮細(xì)胞中≥20個(gè)淋巴細(xì)胞是診斷LC的基本要求［18］，而對(duì)上皮細(xì)胞內(nèi)大量淋巴濾泡的浸潤(rùn)不作評(píng)價(jià)。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)在升結(jié)腸、橫結(jié)腸中最多，而在乙狀結(jié)腸中最少。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞是一種T淋巴細(xì)胞，大部分是CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞。對(duì)于不確定的病例，強(qiáng)烈推薦行CD8標(biāo)記染色，以確定上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的數(shù)量，有助明確診斷。CC最主要的組織學(xué)特征是黏膜下層可見(jiàn)一條寬度 ＞10μm的膠原條帶（正常為0～3 μm），膠原帶可包含包埋其中的毛細(xì)血管、紅細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，隱窩周圍增寬的膠原帶基本是沒(méi)有延伸的。伴輕度至中度的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞及數(shù)量不等的嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。

4.3未定型MC 臨床有腹瀉表現(xiàn)、病理學(xué)有結(jié)腸黏膜固有層細(xì)胞浸潤(rùn)，但既沒(méi)有異常膠原帶，也沒(méi)有足夠數(shù)量的上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞的患者，歸類為“未定型的MC”［19］。另外，“寡細(xì)胞性淋巴細(xì)胞結(jié)腸炎”是指有典型的MC臨床癥狀，但上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多未達(dá)到診斷LC的數(shù)量，應(yīng)用布地奈德治療有效。

5 治療

MC的治療應(yīng)考慮癥狀的嚴(yán)重程度以及疾病對(duì)生活質(zhì)量的影響，治療的目標(biāo)為達(dá)到臨床緩解并改善患者生活質(zhì)量。不同藥物治療顯微鏡結(jié)腸炎的應(yīng)答率見(jiàn)表2。初始的MC治療，必須是停用導(dǎo)致MC的藥物、加重腹瀉的制劑，包括不耐受的食物。對(duì)于輕癥患者，可首先使用止瀉藥如洛哌丁胺，可有效緩解癥狀。如果療效不佳，或出現(xiàn)中度癥狀，短期數(shù)周內(nèi)應(yīng)用水樣酸鉍制劑有助臨床緩解。對(duì)明確膽汁酸吸收障礙的MC患者，采用消膽胺的治療更有效?；仡櫺匝芯繄?bào)道，消膽胺治療的應(yīng)答率為57%～78%?，F(xiàn)有的RCT證實(shí)，治療MC重癥最有效的藥物是布地奈德。Cochrane分析布地奈德的應(yīng)答率達(dá)81%，布地奈德停藥后60%～80%的患者可出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)，再次使用布地奈德仍然有效［20］。3項(xiàng)RCT研究顯示，布地奈德（9 mg/d）可有效誘導(dǎo) LC和 CC患者的臨床緩解［21］。另2項(xiàng)RCT研究表明，83%的患者使用布地奈德（6 mg/d）維持治療6個(gè)月可獲得滿意的臨床癥狀改善和組織學(xué)應(yīng)答。大多回顧性報(bào)道表明，美沙拉嗪治療MC應(yīng)答率在50%左右；關(guān)于美沙拉嗪治療MC的前瞻性非對(duì)照研究表明，持續(xù)6個(gè)月的治療效果更佳。對(duì)一些癥狀嚴(yán)重而布地奈德治療無(wú)效的患者，可考慮使用免疫抑制劑或生物制劑進(jìn)行試驗(yàn)性治療［22］。口服氨甲喋呤可使對(duì)布地奈德治療無(wú)效的CC患者出現(xiàn)臨床應(yīng)答，生物制劑抗腫瘤壞死因子對(duì)一些難治性MC患者有效。外科手術(shù)是對(duì)藥物治療都無(wú)效MC患者最后的治療選擇，一般采用次切結(jié)腸切除、乙狀結(jié)腸切除、回腸造口分流術(shù)。

表2 顯微鏡結(jié)腸炎的藥物治療應(yīng)答率*