《2018年美國胃腸病協(xié)會急性胰腺炎初始處理指南》更新解讀

朱 鋒 殷穩(wěn)柱 方向明

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床常見的消化系統(tǒng)急癥，近年來發(fā)病率有升高的趨勢，其病死率仍居高不下［1］。2018年3月由美國北卡羅來納醫(yī)學院克羅克特（Crockett）等執(zhí)筆的美國胃腸病協(xié)會（AGA）《急性胰腺炎初始處理指南》（簡寫為2018 AGA指南）刊發(fā)于Gastroenterology雜志上，該指南闡述了關于AP診治的官方建議，并詳細論述這些建議的循證醫(yī)學證據(jù)，進一步規(guī)范了AP的診療［2］。該指南采用建議分級評估、開發(fā)和評價準則（grading of recommendations assessment，development，and evaluation，GRADE）系統(tǒng)地評估了證據(jù)質(zhì)量和推薦強度（詳見表1和表2），主要討論AP初期（入院后24～48 h）的處理，從液體處理、抗生素的使用、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）、營養(yǎng)支持治療的時機與方式、膽囊切除手術的應用與時機、酒精干預等八個方面進行了協(xié)商討論，最終形成指南推薦意見。該指南同時平衡了干預措施、患者的價值觀及偏好、資源利用三者之間的關系，為了幫助讀者更好地理解，關于指南的8個推薦方案作一介紹和解讀。

胰腺的炎癥狀態(tài)，可能導致局部損傷、全身炎癥反應綜合征和器官衰竭，給患者帶來巨大痛苦，消耗大量醫(yī)療資源。關于AP的治療是已逐漸形成了多學科參與、制定個體化方案的模式［3］。指南主要討論AP初期的處理，對于這一階段的處理決策將影響患者疾病的進程以及住院時間。多年來，急性胰腺炎相關處理研究進展緩慢，新出現(xiàn)的證據(jù)對既往形成的急性胰腺炎處理方法產(chǎn)生了質(zhì)疑，包括AP早期階段如何液體復蘇，抗生素是否有益，膽源性胰腺炎是否立即急診ERCP治療，營養(yǎng)支持治療的時機與方式，膽囊切除手術的應用與時機，酒精干預等。因此，2018 AGA指南將逐一討論上述的問題，并給出推薦方案。

表1 證據(jù)質(zhì)量分級

表2 推薦強度分類解讀

1 對于AP患者，如何使用目標導向治療進行液體處理

液體復蘇、維持水電解質(zhì)平衡是AP治療早期的有效處理手段，由于毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）導致血液成分大量滲出，造成血容量丟失與血液濃縮。2013年美國大學胃腸病學會（2013 ACG）關于AP處理指南指出，在AP發(fā)病早期（12～24 h）進行積極的靜脈補液最有效，24 h后液體復蘇的價值不大［4］。同時擴容治療需避免液體復蘇不足或過度，可通過動態(tài)監(jiān)測臨床及實驗室指標（如心率、平均動脈壓、中心靜脈壓、尿量、血尿素氮濃度、紅細胞壓積）等來調(diào)節(jié)靜脈輸液，能夠降低膿毒血癥的病死率。研究發(fā)現(xiàn)過度的液體治療有害：既往有兩個 RCTs顯示過于積極的液體復蘇10～15 ml/（kg·h）或48h內(nèi)血細胞比容＜35%會導致腹腔間隔室綜合征、敗血癥，增加氣管插管和死亡風險［5，6］。但是最新的一項RCT研究又支持早期積極液體復蘇：該研究納入了60例無SIRS和器官衰竭的MAP患者，隨機分為積極液體復蘇組［20 ml/kg靜脈推注，隨后3 ml/（kg·h）］和標準液體復蘇組［10 ml/kg靜脈推注，隨后1.5 ml/（kg·h）］，均采用乳酸林格氏液補液，每隔 12 h評估患者情況，結果顯示，積極液體復蘇能加速MAP臨床癥狀改善，SIRS發(fā)生率低，無超負荷并發(fā)癥發(fā)生［7］。因此，對于 AP患者，2018 AGA指南建議使用目標導向治療進行液體處理，總體證據(jù)質(zhì)量極低，推薦強度：有條件。

關于AP早期復蘇液首選乳酸林格氏液還是生理鹽水的問題，國際胰腺學會/美國胰腺學會（IPA/APA）指南推薦使用晶體類型的乳酸林格氏液［8］。一項納入40例AP患者的多中心 RCT表明，與生理鹽水相比，乳酸林格氏液對控制全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）有顯著作用［9］。有兩項研究將使用羥乙基淀粉（HES）與不使用相比，發(fā)現(xiàn) HES會增加膿毒血癥患者腎功能損傷，多器官衰竭發(fā)生率顯著增加［10，11］。因此，對于 AP患者，AGA指南 建議不使用羥乙基淀粉（HES），推薦強度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：極低。

2 對于預測可能為重癥或壞死性AP患者，是否需要預防性使用抗生素

既往研究表明，對于可能為重癥或壞死性胰腺炎的患者，預防性使用抗生素使胰腺感染和胰周壞死的風險降低，病死率有下降趨勢［12］。隨著技術的進步和循證醫(yī)學的發(fā)展，文獻研究方法學質(zhì)量不斷提高，AGA專家組在納入2002年以后的相關文獻分析后得出，胰腺感染和胰周壞死的風險以及病死率沒有差別，并且預防性使用抗生素對于急性重癥胰腺炎的多個預后指標如：器官衰竭、病死率及住院時間等沒有重要影響。因此，2013 ACG指南及2018 AGA指南均不推薦在重癥胰腺炎患者中常規(guī)預防性使用抗生素。

雖然2002年以后的文獻研究方法學質(zhì)量更高，但仍存在局限性，如缺乏雙盲法的研究，所以2018 AGA指南將以往“不建議預防性使用抗生素”證據(jù)質(zhì)量等級由“中等”下調(diào)為“低”質(zhì)量證據(jù)等級。但在合并胰腺外感染時，如伴有膽管炎、導管相關性感染、菌血癥、尿路感染等，應選擇針對革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、可有效通過血胰屏障的抗生素。2015年日本學者薈萃分析顯示，重癥急性胰腺炎發(fā)病72 h或住院48 h內(nèi)預防性使用抗生素可顯著降低病死率和感染并發(fā)癥發(fā)生率［13］，推薦重癥急性胰腺炎發(fā)病72 h內(nèi)應預防使用抗生素［14］。所以臨床上高度懷疑感染性胰腺壞死時，可以使用廣譜且能滲透到壞死組織的抗生素。對于無菌壞死性胰腺炎和重癥急性胰腺炎均不預防性使用抗生素，2018 AGA指南則對胰腺外感染是否應用抗生素未做表述，僅對于預測可能為重癥或壞死性胰腺炎的患者，建議不預防性使用抗生素。推薦強度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：低。

3 對于無膽管炎表現(xiàn)的AP患者，是否常規(guī)采取急診ERCP治療

目前ERCP已成為急性膽源性胰腺炎患者解除膽道梗阻的首選方法。近年來，超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）用于膽總管結石的檢查，它能發(fā)現(xiàn)磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）難以診斷的膽管微小結石，在膽源性胰腺炎的診治中發(fā)揮重要作用。膽源性胰腺炎患者早期使用EUS，篩選出需要進行ERCP的患者，進行內(nèi)鏡干預，能顯著減少手術機會，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短住院時間［15］。IAP/APA指南指出，膽源性胰腺炎合并膽管炎的患者需24 h內(nèi)急診行ERCP，但對于無膽總管梗阻及膽管炎者，早期行ERCP是無益的［16］，這與2013 ACG指南意見是一致的。現(xiàn)有的研究結果沒有得出急診ERCP對沒有合并膽管炎的急性胰腺炎患者有利的結果［17］。由于結論的不一致性，證據(jù)的非直接性，以及結果的不準確性，證據(jù)質(zhì)量總體分級為低。但是2013 ACG指南與2018 AGA指南一致認為，對于有急性化膿性膽管炎和（或）膽管持續(xù)性梗阻的患者，行ERCP治療有明確指征。因此，對于無膽管炎表現(xiàn)的急性膽源性胰腺炎患者，2018 AGA指南建議不常規(guī)采取急診ERCP治療。推薦強度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：低。

4 對于AP患者，在能耐受的情況下是早期經(jīng)口進食（24 h內(nèi)）抑或禁食

傳統(tǒng)的觀點認為，治療胰腺炎需要禁食以免進一步刺激胰酶的分泌。然而，腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）對于重癥急性胰腺炎患者的有效性也已得到較多研究證實［18］。維持腸內(nèi)營養(yǎng)被認為有助于保護腸黏膜屏障以及減少菌群移位，從而降低了發(fā)生感染性胰周壞死以及其他嚴重并發(fā)癥的風險。最近Ellery等的研究支持輕度急性胰腺炎患者早期經(jīng)口進食可縮短住院時間，且住院期間無明顯并發(fā)癥發(fā)生［19］。2018 AGA指南通過對既往研究結果的匯總分析得出，早期飲食對患者有益，推薦在能夠耐受的情況下早期經(jīng)口進食（通常在24 h內(nèi)），而非囑患者禁食。而且研究發(fā)現(xiàn)，早期經(jīng)口飲食并沒有對特定的飲食類型作界限，低脂或正常脂含量，軟食或普食等都對急性胰腺炎患者有利，不一定需要從流質(zhì)飲食開始［20］。與2018 AGA指南相同，2013 ACG指南也推薦急性胰腺炎患者早期經(jīng)口恢復飲食，但不同的是，2013 ACG指南推薦腹痛緩解且無惡心嘔吐的輕癥胰腺炎患者應早期經(jīng)口恢復飲食，而新指南則更注重以時間為界，即入院24 h內(nèi)如可耐受即應嘗試讓患者經(jīng)口進食；專家組也發(fā)現(xiàn)，由于疼痛、嘔吐、腸梗阻等原因，并不是所有的急性胰腺炎患者都能成功開始早期進食，某些可能需要延遲到24 h以后。因此，對于AP患者，2018 AGA指南推薦，在能耐受的情況下早期經(jīng)口飲食（24 h內(nèi)），而非囑禁食。推薦強度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：中。

5 對于無法經(jīng)口進食的AP患者，是選擇腸內(nèi)營養(yǎng)還是腸外營養(yǎng)

腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）應作為重癥急性胰腺炎患者最主要的營養(yǎng)支持方式，包括經(jīng)口進食或經(jīng)腸道營養(yǎng)管這兩種途徑。EN通過刺激腸道蠕動減少細菌移位，防止細菌過度繁殖，進而維持腸黏膜的完整性。2018 AGA指南與2013 ACG指南一致推薦，對不能耐受經(jīng)口進食的急性胰腺炎患者，采用腸內(nèi)營養(yǎng)優(yōu)于腸外營養(yǎng)，能預防感染并發(fā)癥及降低其他嚴重并發(fā)癥的風險［21］。關于 EN的啟用時間，IAP/APA指南［22］推薦在48 h內(nèi)啟動EN，過早的EN（＜24 h）可能因重癥急性胰腺炎患者血流動力學不穩(wěn)定而無益處，但也有研究發(fā)現(xiàn)過早的EN（＜24 h）與無營養(yǎng)支持相比，兩者器官衰竭和病死率差異無統(tǒng)計學意義［23］。對于AP患者應盡早恢復EN，且其優(yōu)于腸外營養(yǎng)。2018 AGA指南推薦強度：強；證據(jù)質(zhì)量：中。

6 對于預測可能為重癥或壞死性胰腺炎，采用何種腸內(nèi)營養(yǎng)的治療方式

前已述及，AP患者應盡早恢復EN。關于EN的治療方式，過去一直采用鼻空腸管的方式營養(yǎng)，考慮到鼻胃管或鼻十二指腸管營養(yǎng)會增加吸入性肺炎的可能，并刺激胰腺分泌，加重AP的進展。但基于多個RCT研究的薈萃分析并未發(fā)現(xiàn)接受鼻胃管或鼻空腸管營養(yǎng)的重癥急性胰腺炎患者的病死率、感染并發(fā)癥、能量平衡及住院時間存在統(tǒng)計學差異［24］。2018 AGA指南與2013 ACG指南皆推薦使用鼻胃管或鼻腸管，二者病死率等方面無差異性［25］。所以對于預測可能為重癥或壞死性胰腺炎，2018 AGA指南建議使用鼻胃管或鼻腸管。推薦強度：有條件；證據(jù)質(zhì)量：低。

7 對于急性膽源性胰腺炎患者，是否需早期完成膽囊切除

膽囊切除有助于防止膽源性胰腺炎再次發(fā)作［26］，但在膽囊切除時機的選擇上仍存在較多爭議。有研究表明，與早期完成膽囊切除術的急性膽源性胰腺炎患者相比，延遲幾周行膽囊切除術使得患者復發(fā)的風險增高30%［27，28］。但壞死性胰腺炎患者早期行膽囊切除術會增加其感染發(fā)生率，需待胰腺炎痊愈后再行手術［29］。2013 ACG指南提出，伴有膽囊結石的輕癥胰腺炎患者，應在首次出院前完成膽囊切除術。對于壞死性膽源性胰腺炎患者，膽囊切除術應推遲至急性炎癥好轉(zhuǎn)、液體積聚吸收或穩(wěn)定后實施。2018 AGA指南結合了2015年發(fā)表在《柳葉刀》［30］上的PONCHO研究結果作為主要依據(jù)，該多中心RCT研究表明，對于急性膽源性胰腺炎患者，在首次住院時完成膽囊切除術，能夠顯著降低病死率、結石相關并發(fā)癥率、急性胰腺炎復發(fā)率、再入院率以及胰膽管并發(fā)癥率；從腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹手術比例及手術難度上來看，早期或延遲行膽囊切除二者之間并無差異。因此2018 AGA指南也沒有分別給出意見，而是強烈推薦對于所有膽源性急性胰腺炎患者，均在首次住院期間而非出院后完成膽囊切除術。

8 對于急性酒精性胰腺炎患者，是否需要入院期進行簡單的飲酒干預

酒精性急性胰腺炎患者進行飲酒干預同樣是臨床上重點關注的問題，研究顯示，酒精性急性胰腺炎較非酒精性胰腺炎易發(fā)展成重癥胰腺炎［31］，而目前關于酒精性胰腺炎酒精干預的研究知之甚少。作為亮點，2018AGA指南對此部分的困惑進行了相應的推薦。明確提出戒酒是酒精性胰腺炎最重要的治療措施之一，應盡早幫助患者戒酒，以避免急性胰腺炎反復發(fā)作。研究表明，飲酒干預，即便是簡單短期干預對酒精性胰腺炎反復發(fā)作也有預防作用［32］。

2018AGA指南作為針對急性胰腺炎初期處理的臨床實踐，遵循了醫(yī)學會所頒發(fā)的可信賴臨床指南的標準。該指南認為，對于所有急性胰腺炎患者，目標導向液體復蘇，早期經(jīng)口飲食，腸內(nèi)營養(yǎng)優(yōu)于腸外營養(yǎng)；對于膽源性胰腺炎患者，住院期間應立即完成膽囊切除術；對于酒精性胰腺炎患者，進行簡單的飲酒干預；對于預測有可能發(fā)展為重癥急性胰腺炎的患者，不推薦預防性使用抗生素；對于不伴有膽管炎的急性胰腺炎患者，不推薦常規(guī)行ERCP治療。目前，急性胰腺炎的治療是以內(nèi)科綜合治療為主的多學科合作治療模式，微創(chuàng)技術已逐漸成為胰腺壞死感染、胰腺假性囊腫等并發(fā)癥的首選干預方法。展望未來，需進一步在研究AP發(fā)病機制的基礎上，開發(fā)更有效的治療方案。如有學者基于腸道菌群失調(diào)可能參與急性壞死性胰腺炎的發(fā)病機制，提出了“腸道菌群移植”新策略，將健康人群的有益菌分離出來移植到患者體內(nèi)［33］。這些新治療方案的利與弊尚待進一步研究。