肺血栓栓塞癥診斷與治療進(jìn)展

王 倩 楊璐瑜 陸輝志 董 輝 譚 赟 廖友霞 丁艷菊 曹 松 付守芝

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指各種內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈或其分支引起的一組疾病或臨床綜合征，其主要病理生理基礎(chǔ)為肺循環(huán)障礙，包括肺血栓栓塞癥，脂肪栓塞綜合征，腫瘤栓塞，空氣栓塞，羊水栓塞等。而肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是最常見(jiàn)的臨床類型［1］。目前，PTE的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，典型胸痛、呼吸困難、咯血三聯(lián)征者所占比例不足30%［2］，溶栓和抗凝是其主要治療措施［3］。隨著檢查手段與時(shí)俱進(jìn)，該病的診斷率逐年提高，由于其病情兇險(xiǎn)，急性PE患者可迅速死亡，臨床上也越來(lái)越重視。

1 肺血栓栓塞癥流行病學(xué)

急性肺栓塞是靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道，約50%住院患者存在PTE風(fēng)險(xiǎn)［4］。美國(guó)一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對(duì)有研究者對(duì)1966年至1990年25年間靜脈血栓及肺栓塞的發(fā)生率進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò)了年齡和性別校正，靜脈血栓形成的年發(fā)生率約為1.17‰，且與年齡成正相關(guān)［5］。有一項(xiàng)長(zhǎng)期調(diào)查顯示，肺栓塞患者出院隨訪1年，其遠(yuǎn)期病死率比一般人群高1.5倍，5年累積病死率達(dá)31.6%，且伴心血管疾病并發(fā)癥的肺栓塞患者死亡率為無(wú)心血管疾病患者的2.2倍［6］。

2 肺血栓栓塞癥臨床特征

PTE在臨床上主要以胸痛、呼吸困難等癥狀就診，由于老年患者常合并其他呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、代謝以及腫瘤等疾病，導(dǎo)致臨床癥狀不典型，誤診、漏診時(shí)常發(fā)生［7］。需要特別注意的是房顫與肺栓塞存在一定程度的因果關(guān)系，顫動(dòng)的右心房可能系血栓形成的高危部位［8］。其他常見(jiàn)的伴隨疾病還包括高血壓（24.3%）、慢性阻塞性肺病（20%）、腫瘤（8.6%）、糖尿?。?.6%）、既往有下肢深靜脈血栓或脈管炎（7.1%）、結(jié)締組織?。?.3%）和妊娠（2.9%）。根據(jù)我國(guó)最新的肺栓塞診治與預(yù)防指南［1］，強(qiáng)烈推薦簡(jiǎn)化的Wells評(píng)分（表1），修訂的 Geneva評(píng)分量表（表2）對(duì)于疑診的PTE進(jìn)行臨床評(píng)估，兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于肺栓塞的臨床評(píng)估均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，有文獻(xiàn)回顧70例PTE臨床病例，得出Wells評(píng)分≥2分患者62例（88.6%），Geneva評(píng)分≥3分患者64例（91.4%），表明兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)有較高預(yù)測(cè)價(jià)值［9］。

表1 簡(jiǎn)化的Wells評(píng)分

表2 修正的Geneva評(píng)分

3 診斷

3.1D-二聚體 血漿D-二聚體來(lái)源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，主要用于靜脈血栓栓塞（VTE）、深靜脈血栓形成（DVT）和PE的排除性診斷。血漿D-二聚體作為PE的篩查方法之一，臨床上主要關(guān)注其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值。D-二聚體升高提示纖溶亢進(jìn)，體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，但多種原因均可導(dǎo)致其水平升高，如感染，心血管疾病，腫瘤等，而年齡是其重要影響因素［10］。年齡越大，其診斷肺栓塞的特異度越小。國(guó)外很多研究提出，使用D-二聚體年齡校正閾值（age adjusted D-dimer cut-off）可以提高診斷的準(zhǔn)確率［11］。傳統(tǒng)閾值參照中國(guó)呼吸病學(xué)會(huì)臨床診療指南［12］，D-二聚體 ＜0.5 mg/L為陰性，≥0.5 mg/L為陽(yáng)性；年齡校正閾值根據(jù)《2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺栓塞診斷和管理指南》［11］，在年齡＞50歲以上患者中，使用臨界標(biāo)準(zhǔn)為年齡×0.01 mg/L，隨年齡校準(zhǔn)的D-二聚體閾值。有研究表明，隨著年齡的升高，D-二聚體水平增高，年齡＞80歲人群尤為顯著，使用傳統(tǒng)閾值僅能排除5%疑似PE患者［13］。有研究指出，經(jīng)過(guò)對(duì)比正常閾值組及校正閾值組，＞80歲年齡組中，年齡校正閾值約登指數(shù)（0.30）及特異度（0.36）均明顯高于其他年齡組，提示年齡校正閾值隨著年齡增長(zhǎng)，診斷價(jià)值逐漸提高，在高齡老年人中，其應(yīng)用價(jià)值更大［14］。葉靜等對(duì)70例臨床肺栓塞進(jìn)行研究，選擇年齡矯正后的D-二聚體評(píng)估其對(duì)肺栓塞的診斷價(jià)值，94.3%的肺栓塞患者D-二聚體升高，說(shuō)明其對(duì)肺栓塞的診斷有很好的預(yù)測(cè)作用［9］。指南強(qiáng)烈推薦，對(duì)臨床上高度可疑的肺栓塞患者，即使D-二聚體陰性，亦應(yīng)進(jìn)行確診檢查；而對(duì)于臨床評(píng)估低度可能的患者，如D-二聚體陰性，可基本除外。

3.2肺動(dòng)脈CT造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA） 影像學(xué)檢查對(duì)肺動(dòng)脈栓塞的診斷有重要價(jià)值。如可精確評(píng)價(jià)肺動(dòng)脈至亞段水平的多層螺旋CT，以及可清楚顯示段以上肺動(dòng)脈內(nèi)直徑2～3 mm低密度充盈缺損的螺旋CT肺血管造影（CTPA）。CTPA診斷肺血栓栓塞癥的敏感度高于60.0%，特異度高于80.0%［15］。還有灌注顯像，其特征是與通氣顯像不匹配的呈肺段分布的灌注缺損。若灌注顯像提示至少一個(gè)葉段的局部灌注缺損而該部位通氣良好，則患者有高度肺血栓栓塞癥的可能。采用常規(guī)X線診斷肺栓塞，患者通?？梢?jiàn)Westermark征，且均伴有肺紋理與縱橫徑改變征象［16］。但因 X線分辨率低，漏診及誤診的風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究指出，采用CT診斷肺栓塞，檢出栓塞位于主肺動(dòng)脈者占比為31.25%、位于肺葉動(dòng)脈者占比為34.38%、位于肺段動(dòng)脈者占比為18.75%、位于亞段動(dòng)脈者占比為15.63%［17］。

3.3心電圖和超聲心動(dòng)圖 有研究回顧70例肺動(dòng)脈栓塞病例，十二導(dǎo)聯(lián)同步心電圖提示典型的SIQIIITIII 8例（11.4%），不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯或完全性右束支傳導(dǎo)阻滯6例（8.6%），另有52例PTE患者完善了超聲心動(dòng)圖檢查，其中右室增大14例（26.9%），三尖瓣中-重度返流12例（23.1%），三尖瓣輕度返流28例（53.8%），24例（46.2%）合并肺動(dòng)脈高壓，2例患者超聲心動(dòng)圖未見(jiàn)明顯異常。超聲心動(dòng)圖提示肺動(dòng)脈高壓占46.2%，右室增大占26.9%，均表明存在右心負(fù)荷過(guò)大，可見(jiàn)，十二導(dǎo)聯(lián)同步心電圖和超聲心動(dòng)圖對(duì)于肺栓塞的診斷并無(wú)特異性，但可以從一定程度上提示存在肺栓塞的可能［9］。對(duì)于因病情不能外出或因急診等原因不能行CTPA的患者，應(yīng)及時(shí)完善床邊心電圖和床邊超聲心動(dòng)圖。

3.4動(dòng)脈血?dú)?PaO2是由氧分子溶解在動(dòng)脈血液中所產(chǎn)生的張力，它反映了人體的缺氧敏感指數(shù)，主要是判斷人體是否缺氧及其程度。PaO2主要用于診斷缺氧或氧中毒，其正常值范圍在80～100 mmHg之間。PaCO2是指由溶解在動(dòng)脈血中的二氧化碳分子引起的張力，它可以反映肺部通氣情況，是血?dú)夥治龅闹匾獏?shù)。當(dāng)患者過(guò)度通氣時(shí)，PaCO2的值降低，導(dǎo)致低碳酸血癥。相反，當(dāng)患者通氣不足時(shí)，PaCO2的值增加，引起高碳酸血癥。PaCO2的正常值范圍在35～45 mmHg之間［18］。有研究指出，術(shù)前 PaO2值的降低增加胃腸癌術(shù)后PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前PaCO2值并不與術(shù)后PE有著獨(dú)立的相關(guān)關(guān)系［19］。因此，當(dāng)患者具有一種或兩種以上相關(guān)因素時(shí)，則圍手術(shù)期應(yīng)考慮采用常規(guī)的預(yù)防PE措施。

3.5雙下肢血管彩超 研究指出，70例PTE患者中，57例患者行雙下肢血管彩超，合并有下肢深靜脈血栓24例（42.1%），33例（63.5%）患者合并雙下肢動(dòng)脈粥樣硬化［9］。提示下肢深靜脈血栓是PTE發(fā)生的不可忽視的危險(xiǎn)因素。

4 治療

2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南和2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南提出，在高危肺栓塞早期需立即進(jìn)行有效的抗凝治療［20］。目前針對(duì)PE的治療主要有溶栓和抗凝治療，國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于高危PE推薦溶栓治療，但溶栓治療增加致命性及非致命性出血的風(fēng)險(xiǎn)，許多患者及家屬不愿意接受，而抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，在PE的急性期及二級(jí)預(yù)防中均發(fā)揮著重要作用［21］。

4.1低分子肝素 低分子肝素是目前推薦用于預(yù)防血栓抗凝治療的首選，能夠有效抑制抗凝血酶對(duì)Xa因子活性，避免凝血酶的產(chǎn)生［22］。依諾肝素現(xiàn)已被FDA批準(zhǔn)用于靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。由于存在著發(fā)生肝素誘發(fā)血小板減少癥的可能，在使用低分子肝素的治療過(guò)程中，需全程監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，一旦出現(xiàn)任何有意義的血小板下降（達(dá)到基礎(chǔ)值的30%～50%），低分子肝素的治療必須停止。有肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）等禁忌證的患者，不適合應(yīng)用低分子肝素。經(jīng)過(guò)多個(gè)隨機(jī)雙盲的研究，發(fā)現(xiàn)患者在住院期間，給予低分子肝素LMWH抗凝治療可降低 VTE發(fā)生率［23］。

4.2普通肝素 1960年完成的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)有癥狀的急性肺栓塞患者應(yīng)用肝素序貫華法林治療顯著減少了靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)和相關(guān)死亡［24］。劉曉艷等對(duì)高齡、確診存在溶栓禁忌的急性肺栓塞患者，予華法林（3 mg，口服1次/日）聯(lián)合依諾肝素鈉（4000 IU皮下注射2次/日）抗凝治療，后更換為達(dá)比加群酯（110 mg，口服2次/日），經(jīng)積極治療1個(gè)月后患者康復(fù)出院［25］。低劑量普通肝素（5000單位）每天3次（q8h）給藥在預(yù)防普外科患者深靜脈血栓方面比低劑量普通肝素每天給藥2次更有效，目前是NCCN指南推薦的癌癥患者靜脈血栓栓塞的預(yù)防方案［26］。因其嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)較高，接受靜脈注射普通肝素的患者必須住院并監(jiān)測(cè)凝血功能。在肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者中普通肝素是禁用的。

4.3華法林 華法林對(duì)肝臟生成活化型維生素K依賴性凝血因子具有良好的抑制性。如果在臨床上應(yīng)用華法林，需要給予長(zhǎng)期治療。在初期藥物使用中，需要將其與低分子肝素、普通肝素進(jìn)行結(jié)合應(yīng)用，實(shí)際的用藥周期為5 d，治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR，有加重肝功能不全患者肝損傷的可能［27］。

4.4利伐沙班 利伐沙班屬于新型口服抗凝藥，目前作為歐美國(guó)家PE患者一線用藥已在臨床廣泛使用。藥理學(xué)研究表明，利伐沙班主要口服，能有效抑制生物利用度的Xa因子，對(duì)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)十分必要，起到抗凝治療血栓的效果［28］。口服利伐沙班幾乎完全迅速吸收（2～4 h達(dá)到最大濃度），不受就餐時(shí)間限制［29］。既往研究表明，利伐沙班與低分子肝素治療肺栓塞的臨床療效相似［30］。另外還有研究表明，利伐沙班治療肺栓塞的安全性較高，且可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。與依諾肝素相比，Xa因子抑制劑的治療指數(shù)更大［31］。有研究指出，丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班能有效改善PE患者臨床癥狀、凝血功能及血管內(nèi)皮功能，減輕炎性反應(yīng)，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)，安全性較高［32］。

4.5溶栓治療 研究70例PTE患者，17例予以靜脈溶栓治療，并未見(jiàn)到因溶栓引起的致死性出血，常見(jiàn)的出血部位多為皮下出血，鼻出血，泌尿系出血及陰道出血，多數(shù)出血量不多，暫?？鼓委熀缶芎棉D(zhuǎn)［9］。在溶栓治療中，其藥物主要包括尿激酶、鏈激酶等，溶栓治療的并發(fā)癥主要是出血，在臨床上主要是積極預(yù)防，同時(shí)也需要掌握溶栓治療的相對(duì)禁忌證。對(duì)于大面積肺血栓栓塞癥并有溶栓禁忌證的患者，可采用肺動(dòng)脈血栓摘除術(shù)［33］。