磁熱治療的最新研究進展

朱順濤 賀美娥 楊廣令 林焦敏

摘 要： 磁熱治療是一種新興的治療癌癥的方法，其利用磁性材料在高頻交變磁場（AMF）下將磁能轉(zhuǎn)換為熱能，提高局部病灶部位組織溫度（42 ℃以上），誘導(dǎo)癌細胞凋亡.該治療方法由于具有無創(chuàng)/微創(chuàng)性、高效性和良好的組織穿透性等優(yōu)點而受到廣泛關(guān)注.通過介紹和總結(jié)常用磁熱材料、磁熱增強策略和原理，描述目前磁熱治療的最新研究進展，綜述了磁熱治療這一前沿技術(shù)在癌癥治療中的潛在應(yīng)用.

關(guān)鍵詞： 磁熱治療; 磁性納米粒子（MNP）; 協(xié)同治療; 癌癥治療

中圖分類號： O 614.24 ?文獻標志碼： A ?文章編號： 1000-5137（2019）05-0536-14

Abstract： As an emerging method for treating cancer，magnetic hyperthermia uses magnetic materials to convert magnetic energy into heat energy under high-frequency alternating magnetic field，and thus increases the tissue temperature of local lesions （above 42 ℃） to induce apoptosis of cancer cells.This treatment approach has received extensive attention for its advantages of non-invasion/minimal invasion，high-efficiency and good tissue penetration.In this papaer，we inroduce and summarize common magnetocaloric materials，magnetocaloric enhancement strategies and principles to describe the latest research progress of magnetothermal therapy，so that readers can deeply understand the potential application of magnetic hyperthermia as a frontier technology in cancer therapy.

Key words： magnetic hyperthermia; magnetic nanoparticles（MNP）; synergistic treatment; cancer therapy

0 引 言

腫瘤是一種非遺傳的基因疾病，它是指細胞在致瘤因素作用下，基因發(fā)生了改變，失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致異常增生.腫瘤可分為良性和惡性兩大類.前者生長緩慢，與周圍組織界限清楚，不發(fā)生轉(zhuǎn)移，對人體健康危害較小;后者生長迅速，可轉(zhuǎn)移到身體其他部位，還會產(chǎn)生有害物質(zhì)，破壞正常器官結(jié)構(gòu)，使機體功能失調(diào)，威脅生命.癌細胞除了分裂失控外，還會侵入周遭正常組織，甚至經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體其他部分[1-2].2018美國癌癥年報數(shù)據(jù)顯示，從癌癥整體趨勢上來看，和往年差別不大.預(yù)計2018年美國將有174萬新發(fā)癌癥病例，死亡人數(shù)在61萬左右.相比于2014—2015年間，其癌癥死亡率下降了1.7%，而相對1991年的死亡率峰值下降了26%，相當于死亡人數(shù)減少了240萬[3].癌癥是全球致死率最高的病癥之一，是人類健康的最大殺手.尋找有效治愈癌癥的方法仍然迫在眉睫.

目前臨床廣泛使用的癌癥治療方法主要有：手術(shù)療法、藥物化療和放射性療法，但這些療法存在許多缺陷，如毒副作用大、復(fù)發(fā)性高、專一性差等缺點.隨著科學(xué)技術(shù)的進步，人們一直在探索新的治療方法，希望能夠擺脫傳統(tǒng)治療方法的缺陷，在徹底治愈癌癥的同時，盡可能地減少毒副作用，降低治療過程中給病人帶來的痛苦，降低治療費用.目前研究較多的新型療法主要有：光熱療法、磁熱療法、光動力療法、化學(xué)動力學(xué)療法和基因療法等，其中熱療法由于安全性高、治療效果好、目標性強等特點而受到廣泛關(guān)注.

1 磁熱治療的作用機制

磁熱治療是熱療法中的一種，其利用磁性納米粒子（MNP）在高頻交變磁場（AMF）下通過Néel-Brownian弛豫轉(zhuǎn)換為熱能，提高局部病灶部位組織溫度（42℃以上）誘導(dǎo)細胞死亡（圖1）.相比其他的熱療法如光熱、微波等，磁熱治療法具有一些獨特的優(yōu)勢，如沒有穿透深度限制，生物組織對磁場強度影響小，能夠以遠程控制的方式精準地控制局部溫度，具有良好的靶向性等.基于上述優(yōu)點，磁熱治療法在過去10多年里得到了廣泛的研究.

對于超順磁性MNP，其在AMF下的將磁能轉(zhuǎn)換為熱量的磁損耗能力歸因于Néel-Brownian弛豫.當MNP的尺寸減小到某個臨界疇壁厚度以下時，單疇旋轉(zhuǎn)在能量上是有利的，此時所有磁自旋都在相同的方向上排列，像一個巨大的磁矩.在這種情況下，MNP的磁矩傾向于向能量上有利的自發(fā)磁化方向（磁易軸）對齊，而沿軸線的2個相反方向（即向上和向下）由磁晶各向異性能的能壘分開.當施加的外部磁場提供足以克服能壘的能量時，磁自旋方向發(fā)生翻轉(zhuǎn)，并且將所提供的磁能轉(zhuǎn)換為熱量釋放出來，這種現(xiàn)象稱為Néel弛豫（圖2）.磁自旋翻轉(zhuǎn)所需的平均時間稱為Néel弛豫時間（τN），由下列Néel-Arrhenius方程表示：τN=τ0·expKVkBT，其中，τ0為特征翻轉(zhuǎn)頻率10-9 s;K為磁各向異性常數(shù);V為顆粒體積;kB為玻爾茲曼常數(shù);T為溫度[4].

隨著顆粒尺寸增加，磁各向異性能壘將逐漸增大到足夠阻礙Néel弛豫過程.因此，施加的磁場反而導(dǎo)致顆粒本身在液體中旋轉(zhuǎn)，其磁旋轉(zhuǎn)方向逐漸朝易軸方向固定.當顆粒旋轉(zhuǎn)時，顆粒與周圍流體之間的旋轉(zhuǎn)摩擦產(chǎn)生熱量，該過程被稱為Brownian弛豫，Brownian弛豫時間τB=3ηVHkBT，其中，η為流體的黏度;VH為顆粒的流體動力學(xué)體積;kB為玻爾茲曼常數(shù);T為溫度[4].

對于超順磁性MNP，Néel和Brownian弛豫同時發(fā)生，因此，有效弛豫時間（每個機制的諧波平均值）應(yīng)被視為與MNP的散熱相關(guān)的參數(shù)[4]：τeff=τNτBτN+τB. ?從上述公式可以看出，有效弛豫時間主要受τN和τB中較快的影響，Néel弛豫傾向于主導(dǎo)小納米粒子，而Brownian弛豫對于較大粒子效果明顯.

2 磁熱的影響因素

使用MNP作為熱療介質(zhì)最早在20世紀50年代被提出[5]，然而第一階段臨床試驗直到21世紀初才在德國進行.目前，將磁熱療法應(yīng)用于癌癥治療的研究主要集中在日本、德國和中國等幾個國家.盡管對磁熱療法的應(yīng)用研究已經(jīng)很多，但是仍然存在一些限制，影響其廣泛的臨床使用，其中納米粒子的加熱效率（也稱為比吸收率SAR或特定損耗參數(shù)SLP）最為人們所關(guān)注.傳統(tǒng)上，小尺寸的超順磁氧化鐵（Fe3O4）納米粒子（SPIONs）因其良好的生物相容性、較長的血液循環(huán)壽命和良好的分散性而受到磁熱療法的青睞，然而隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)SPIONs有其一系列局限性，例如較低的飽和磁化強度和矯頑力限制了其加熱效率或SAR.所以人們一直希望盡可能多地增加SAR，以便用更少量的MNP和更小的磁場實現(xiàn)有效的高溫治療.

目前，材料參數(shù)有粒徑、矯頑力、磁各向異性和偶極相互作用等，這些參數(shù)對磁熱性能的影響機制尚不完全清楚.因此，想要提升磁熱效率，首先應(yīng)明確散熱的關(guān)鍵機制.最容易調(diào)控的參數(shù)就是粒徑，然而目前還沒有研究明確提出優(yōu)化粒徑以獲得最大特定損耗功率的方法.但可以確定的是，粒徑的控制可顯著改變Néel-Brownian弛豫時間以及滯后損失，從而控制加熱效率.隨著粒徑尺寸分布的增加，發(fā)熱量減少，加熱效率（通常表現(xiàn)為SAR）與暴露于AMF時MNP的熱損失直接相關(guān).為了探究納米粒子粒度對磁性能和磁熱效果的影響，PHONG等[6]通過微波輔助共沉淀法合成了3種具有不同尺寸（12.8，16.1和22.3 nm）的CoFe2O4納米粒子（圖3），其在室溫下呈現(xiàn)鐵磁態(tài)，在高溫下呈超順磁性.他們通過一系列實驗發(fā)現(xiàn)，隨著粒徑的增大，阻擋溫度（TB）從365 K增加到506 K.施加的磁場克服了矯頑力，并且弛豫損失有助于提高鐵磁性納米粒子的磁感應(yīng)加熱效率和熱療效果.同時他們也發(fā)現(xiàn)磁性CoFe2O4納米粒子在AMF磁性流體的散熱偶極相互作用也強烈影響了加熱能力.總的來說，納米粒子的SAR很大程度上取決于它們的磁性和粒徑，SAR隨著粒徑的增加而降低，最小的CoFe2O4納米粒子（13.5 nm）表現(xiàn)出最高的SAR[6].

除了納米粒子的本身屬性，例如大小、形狀和磁各向異性等，還有一些其他因素會影響磁熱效果，例如納米粒子的濃度.EBRAHIMISADR等[7]通過制作不同濃度的Fe3O4納米粒子進行比較，探究濃度對Fe3O4納米顆粒在交變磁場中的升溫效果的影響，并從Box-Lucas方程和ΔT-t曲線的線性擬合得到了SAR[7].結(jié)果表明，溫度上升值（ΔT）隨著納米粒子質(zhì)量分數(shù)的增加而急劇增加，質(zhì)量分數(shù)為12.5%的樣品得到最高的ΔT，為58 ℃，而質(zhì)量分數(shù)為1%時，ΔT為最小值9 ℃（圖4）.而使用Box-Lucas和ΔT-t曲線的線性擬合2種不同方法獲得的SAR值結(jié)果證實了質(zhì)量分數(shù)對SAR值的影響可忽略不計.

3 常見磁熱材料

3.1 Fe3O4

Fe3O4納米粒子作為目前生物醫(yī)學(xué)界使用最廣泛的磁性納米材料，有著很多吸引人的特性，比如其生產(chǎn)成本低、生物相容性高、磁響應(yīng)強，并且可以通過接上合適的修飾來增加其對靶組織的選擇性.Fe3O4納米粒子可以產(chǎn)生不同的對比，還可以應(yīng)用于磁共振成像（MRI）檢測，其磁性也可以通過標記干細胞來用于干細胞追蹤，通過施加磁場將納米粒子引導(dǎo)至所需位置，通過磁場實現(xiàn)升溫或釋放藥物.因此，F(xiàn)e3O4納米粒子可以作為癌癥的診療一體化納米探針，在提供簡單的診斷和治療的同時，還可以通過表面的功能化來定制更多的功能.

GULDRIS等[8]設(shè)計制作了一種多功能、可進行可點擊的正交反應(yīng)的Fe3O4納米粒子平臺.他們用含有異氰酸酯部分的2個配體對納米粒子進行簡單的官能化，用馬來酰亞胺和炔基高度覆蓋表面.炔基可以與硫醇（硫醇-烯和巰基-炔反應(yīng)）、共軛二烯（Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)）和疊氮官能團（1，3-偶極疊氮-炔環(huán)加成反應(yīng)）進行正交反應(yīng)（圖5）.由于Fe3O4納米粒子的表征和純化方面的限制，點擊反應(yīng)成為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用功能化的理想方案.他們通過Diels-Alder反應(yīng)將熒光團作為藥物模型加載，并通過疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應(yīng)與含聚乙二醇（PEG）的生物素配體反應(yīng)，以證明該平臺的適用性.通過Diels-Alder反應(yīng)的熱可逆特性，施加外部AMF能使溫度觸發(fā)的熒光分子釋放.此外，F(xiàn)e3O4納米粒子增強MRI對比度的能力是驗證其腫瘤細胞靶向能力的關(guān)鍵，發(fā)現(xiàn)其能夠被生物素增強.經(jīng)過核磁共振成像的驗證，該混合平臺顯示出進一步利用組合成像和磁熱治療應(yīng)用，從而開發(fā)治療診斷劑的潛力.

目前，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，納米材料用于癌癥治療的主要困難在于給藥系統(tǒng)，臨床部位的藥物濃度不足、非特異靶向等引起的毒性以及藥物濃度過高等問題都制約著納米粒子在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展.而磁性藥物靶向解決了許多這類問題，超順磁性納米粒子是磁熱治療的主要研究對象，F(xiàn)e3O4納米粒子響應(yīng)外部磁場產(chǎn)生能量，并在去除磁場后不保留任何磁性.然而超順磁性的Fe3O4納米粒子在血漿中會造成生物污染，導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的聚集和分離，其與細胞直接接觸會造成一系列有害的反應(yīng).因此需要改變Fe3O4納米粒子的表面以減少生物條件下的聚集和生物毒性.羥基磷灰石（HAp）[Ca5（PO4）3（OH）]因其優(yōu)異的生物相容性、生物活性和骨傳導(dǎo)性而被廣泛用作生物材料.MONDAL等[9]使用溶劑熱和濕化學(xué)沉淀技術(shù)合成了Fe3O4（IO），使用HAp和HAp涂覆的良好分散的球形 Fe3O4納米粒子（IO-HAp），用于磁熱治療（圖6）.用XRD，F(xiàn)TIR，F(xiàn)ETEM與能量分散X射線光譜（EDS）證實了材料的成功合成.在室溫（300 K）和15000 Oe（1.5 T）磁場下，合成的IO飽和磁化強度為83.2 emu·g-1，IO-HAp為40.6 emu·g-1.在MG-63骨肉瘤細胞的磁熱療研究中，顯示IO-HAp的磁熱療效果（SAR值為85 W·g-1）有明顯增強，在3 min內(nèi)達到體外熱療溫度（約為45 ℃），在30 min暴露期間內(nèi)殺死幾乎所有實驗性MG-63骨肉瘤細胞，顯示出了非常高的磁熱效率.IO-HAp結(jié)合磁熱治療可以成為治療不同類型癌癥的安全有效的治療工具.

3.2 鐵酸鹽

鐵酸鹽屬含氧酸鹽，一般包括鐵（III）、鐵（IV）、鐵（V）、鐵（VI）的4種價態(tài)含氧酸鹽，其中未特別指出時，一般指鐵（III）的含氧酸鹽，稱鐵酸鹽，而鐵（VI）的鹽則稱為高鐵酸鹽，其他2種價態(tài)則較為少見.鐵酸鹽由于其產(chǎn)熱率大、飽和磁化率高而被廣泛應(yīng)用于磁熱治療.由于為鐵基納米粒子，也有很好的MRI成像效果.目前已經(jīng)有很多實驗合成了多種不同的鐵酸鹽，用于磁熱治療和成像，或者和其他治療方法的協(xié)同治療.

Fe3O4納米粒子，特別是磁鐵礦（Fe3O4），由于其毒性低于其他磁性材料，且磁性可調(diào)，制備相對簡單，穩(wěn)定性好，是最常用的熱療磁性納米粒子.具有反尖晶石結(jié)構(gòu)的磁鐵礦納米粒子是生物醫(yī)學(xué)研究最多的鐵酸鹽.目前，人們研究的重點在于通過用其他陽離子，如Zn，Ca，Mg，Mn，Co，Cu，Ca和Ni等離子部分取代Fe離子來開發(fā)混合鐵酸鹽.比如CoFe2O4，相比Fe3O4，具有更高的磁晶各向異性，會導(dǎo)致熱療中熱能耗散更大[10].此外體外細胞相容性研究也表明，使用Co-鐵酸鹽的細胞存活率在物質(zhì)的量濃度為0.1 mg·mL-1時，與Fe3O4相比并無差異;當物質(zhì)的量濃度為0.2 mg·mL-1時，使用Fe3O4使細胞存活率降低30%，而Co-鐵酸鹽的細胞存活率為50%.因此較高濃度下細胞活力受到影響，但幾乎不受用于制備納米粒子的鐵酸鹽的影響[11].

DEMIRCI等[12]研究了如何通過用La3+粒子代替Fe3+粒子來調(diào)節(jié)Co-鐵酸鹽納米粒子的K值來進行有效的磁熱療.他們研究了CoFe2-xLaxO4（x=0.0，0.2，0.5）納米粒子的結(jié)構(gòu)、組成、磁性以及磁熱反應(yīng).相比未取代的Co-鐵酸鹽，飽和磁化強度（Ms）和K隨著La3+的取代濃度的增加而增加.當顆粒分散在去離子H2O中時，在195 kHz的50 kA·m-1的磁場下沒有觀察到SLP的變化.但與預(yù)期相反，SLP隨著黏度的增加而增強.根據(jù)跟蹤得到的K和Ms數(shù)值探索La3+粒子的最佳替代濃度以獲得最佳加熱效率.與未取代的和25%La3+取代的Co-鐵酸鹽相比，10%La3+離子取代的Co-鐵酸鹽納米粒子有較高的SLP值，原因可能是來自Néel弛豫占主導(dǎo)地位（圖7）.通過將不同類型的稀土離子取代成Co-鐵酸鹽納米粒子，探索出最佳的La離子濃度和調(diào)節(jié)K的效果是非常重要的研究工作.

3.3 合金類

溫度控制一直是磁熱治療發(fā)展的一個重要難題，溫度控制可以通過選擇居里溫度（接近處理溫度）的磁性納米材料來解決，并在腫瘤組織中提供自控加熱.納米顆粒的居里溫度與粒徑和合金組成有關(guān).如果可以將居里溫度、粒徑和合金組成調(diào)節(jié)到最佳值，使它們具有足夠的熱療性能，則可以在自控下完成處理.塊狀Ni28Pd72合金的居里溫度約為45 ℃，是一種具有前景的用于自調(diào)節(jié)磁流體熱療的材料[13].

雖然目前已經(jīng)有一些研究評估了NiPd合金，但是他們大多研究了NiPd納米粒子的催化性質(zhì).此外，由于潛在的生物損傷，磁場和頻率值受到限制，NiPd合金納米粒子的發(fā)熱速率很難達到所需的發(fā)熱水平，因此還需要探究合適的合金組成.ITO G ˇLU等[14]試圖合成出具有自調(diào)節(jié)磁熱治療所需的NiPd磁性合金，使用多元醇法合成了2種合金，分別為Ni30Pd70和Ni50Pd50，然后使用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）涂覆，以防止納米粒子被氧化，并且PVP涂覆納米粒子表面提供了空間排斥，可以防止納米粒子的聚集.2種納米粒子的尺寸分別為（3.48±0.04） nm和（2.47±0.11） nm.磁滯測量表明：Ni30Pd70樣品表現(xiàn)出順磁性，而Ni50Pd50合金在室溫下表現(xiàn)出超順磁性和鐵磁性.磁化與溫度的測量結(jié)果表明：Ni30Pd70合金的阻隔溫度小于10 K，Ni50Pd50合金的阻隔溫度約為155 K.在8.7～23.7 kA·m-1范圍的AC磁場下進行磁熱實驗，計算SAR值為0.2～7.6 W·g-1（圖8）.這些結(jié)果表明：在施加生物應(yīng)用的標準磁場和頻率下，獲得的合金納米粒子的SAR值并不適合用于熱療應(yīng)用.該合金材料低的加熱能力可能是由于其低的磁化強度、小的粒徑和顆粒聚集.合成適合于磁熱療的磁性合金，未來的工作應(yīng)聚焦于研究更為合適的表面活性劑以提高溶解度，還有增加粒徑和防止顆粒聚集.

作為最好的磁熱材料之一，含F(xiàn)e的納米合金也是重要的一類磁熱材料.作為其中的代表，F(xiàn)eCo擁有高飽和磁化強度、高居里溫度、高滲透性以及良好的物理性能，從而受到廣泛關(guān)注與應(yīng)用.ZER等[15]通過表面活性劑輔助的球磨法合成了不同尺寸的FeCo膠體磁性納米合金，其尺寸可控，范圍在11.5～37.2 nm.通過TEM測定了顆粒分布，用XRD測量驗證了FeCo合金為BCC（體心立方）結(jié)構(gòu).之后通過振動樣品磁強計（VSM）方法研究納米合金的磁性能，證實了納米粒子磁性與尺寸有關(guān).平均尺寸為（11.2±2.1），（13.7±3.3），（17.2±3.6）和（37.4±2.4） nm的FeCo納米粒子飽和磁化強度分別為145，156，165和172 Am2·kg-1.隨著尺寸的減小，球磨納米粒子相對于整體結(jié)構(gòu)的納米粒子飽和磁化強度降低，其磁化曲線證明了FeCo納米顆粒的典型單疇鐵磁行為.磁性材料尺寸與臨界尺寸相比變小時，磁性顆粒變成單疇以減少其磁性能.而單疇納米粒子的矯頑力強烈依賴于尺寸，上述不同尺寸的納米粒子矯頑力分別為17.5，19.4，17.8和16.0 mT，矯頑力與磁各向異性有關(guān).最后他們利用LRT和SW模型模擬了納米粒子在AMF下的發(fā)熱機理，對于平均尺寸為（13.3±1.6） nm的FeCo納米粒子，在171 kHz的磁場頻率和14 mT的磁場強度下，SAR值為（15.0±0.3） W·g-1，該值小于理論計算值（圖9）.從磁熱療結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，其熱量產(chǎn)生機制類似于Stoner-Wohlfarth方式，階梯狀形式的理論預(yù)測與SAR損失磁場依賴性符合.

3.4 復(fù)合材料

磁性納米粒子表現(xiàn)出獨特的物理化學(xué)性質(zhì)，使它們被醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛研究，但是由于它們的易聚集傾向性，也造成其一些獨特性質(zhì)和應(yīng)用潛力的喪失.而有機/無機納米復(fù)合材料結(jié)合了納米粒子的獨特性質(zhì)和聚合物基質(zhì)的優(yōu)點（包括重量輕和易成型等），通常的方法是在聚合物中包埋磁性納米顆粒，制造出可注射的制劑，用于局部遞送的磁熱療.分散在聚合物溶液中的納米顆粒的膠體懸浮液能夠防止聚合物溶液或聚合物熔體中的絮凝，也能夠通過旋涂和納米復(fù)合材料的沉淀制備納米復(fù)合材料薄膜，材料本身以易于研磨成粉末的形式存在.GYERGYEK等[16]提出了一種制備高均勻分散的磁性Fe3O4/聚甲基丙烯酸（PMMA）納米復(fù)合材料的簡單方法，甲基丙烯酸酯-單體-官能化的磁性Fe3O4納米顆粒在膠體懸浮液中與甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體共聚合.所開發(fā)的共聚方法有2個優(yōu)點：首先，磁性納米粒子用PMMA鏈飾，其在聚合物溶液中提供膠體穩(wěn)定性，并且再制備過程中防止納米粒子的聚集;其次，PMMA基質(zhì)在一鍋合成中同時形成，簡單方便.從懸浮液中沉淀出的納米復(fù)合材料，PMMA鏈牢固地附著在納米顆粒的表面上.用TEM分析表明，磁性納米粒子均勻地分散在PMMA基質(zhì)中，質(zhì)量分數(shù)達到了53%.復(fù)合材料具有超順磁性，在飽和磁化強度高達36 emu·g-1時表現(xiàn)出較大的值.摻入大量納米顆粒的納米復(fù)合材料在相對低幅度的AMF下產(chǎn)生大量熱量，因此它也具有基于磁感應(yīng)熱療的癌癥治療應(yīng)用的潛力.

RASHID等[17]通過檸檬酸鹽凝膠技術(shù)制備含有不同ZrO2質(zhì)量分數(shù)（0～80%）的MgFe2O4 / ZrO2復(fù)合材料作為磁熱療的潛在候選材料（圖10）.MgFe2O4由于其熱效率的頻率依賴性，升溫效率在鐵氧體中最高，因此與其他鐵氧體相比，它更適合實現(xiàn)局部熱療.而引入生物相容性陶瓷ZrO2，可以防止MgFe2O4納米顆粒聚集并減少它們的偶極相互作用以提高SAR.他們采用的合成方法是CHOY等[18]開發(fā)改良的檸檬酸鹽凝膠法，該方法產(chǎn)生尺寸分布較窄的細顆粒，所得的產(chǎn)物具有高純度并且化學(xué)均勻.在使用XRD，TEM和VSM研究樣品的結(jié)構(gòu)和磁性后，在所有不同ZrO2質(zhì)量分數(shù)的樣品中都觀察到射頻磁場中有磁感應(yīng)加熱效果.最重要的是，發(fā)現(xiàn)僅含20%質(zhì)量分數(shù)的MgFe2O4樣品的SAR大于純的MgFe2O4.因為ZrO2與混合金屬鐵氧體相比具有低毒性和高生物相容性，所以從生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的角度看，這是一個重要的發(fā)現(xiàn).

3.5 其 他

除了常用的含F(xiàn)e材料外，人們也在尋找其他擁有比Fe更優(yōu)秀的磁熱效果的物質(zhì)來制備納米材料.比如最近就有一類鈣鈦礦結(jié)構(gòu)材料受到熱療界的高度關(guān)注，即La1-xSrx MnO3（LSMO）納米顆粒.La1-xSrx MnO3是一種鐵磁材料，在磁熱療過程中會產(chǎn)生熱量.相比于鐵化合物，La1-xSrx MnO3有較低的居里溫度、較好的生物相容性、高磁化強度、高穩(wěn)定性和低矯頑力，這些特點使得這種材料被人們廣泛關(guān)注.研究人員已經(jīng)探索出了La1-xSrx MnO3納米粒子的很多合成方法，包括溶膠-凝膠、水熱合成和熔鹽法等.LOTFI等[19]通過溶膠-凝膠技術(shù)提出了一種La1-xSrx MnO3納米粒子的簡單合成方法，并成功制備了x =0.2，0.3，0.4和0.5 的4種La1-xSrx MnO3納米粒子，并且對它們的磁性能進行了一系列探究.使用FTIR，XRD，SEM，TEM和VSM等表征手段研究了納米粒子的結(jié)構(gòu)、形態(tài)和磁性，證明了La1-xSrx MnO3晶體結(jié)構(gòu)符合預(yù)期，納米粒子大多處于聚集狀態(tài)，并且當x=0.2時，La1-xSrx MnO3納米粒子的磁化強度高于其他樣品，證明了Sr的濃度會影響納米顆粒的磁化.另外納米粒子的磁響應(yīng)實驗中沒有觀察到磁滯現(xiàn)象，表明了粒子的超順磁性（圖11）.毒性試驗也證明了它們不會顯著地對正常細胞造成細胞毒性.當暴露于射頻磁場RF時，La1-xSrx MnO3納米粒子表現(xiàn)出優(yōu)異的加熱性能.這些實驗結(jié)果表明具有低毒性的超順磁性鈣鈦礦La1-xSrx MnO3納米粒子在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，特別是磁熱療應(yīng)用上具有很高的潛力，是磁熱材料的有力競爭者.

此外，磁性納米粒子在局部遞送過程中很難完全被遞送至腫瘤部位，主要原因包括腎臟的快速過濾、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清理、血流到組織內(nèi)靶細胞的轉(zhuǎn)運以及過度依賴增強的滲透和保留（EPR）效應(yīng)等.所以人們在制備用于癌癥治療的納米材料時也在考慮如何提高納米載體的遞送效率.YANG等[20]通過一種新興的電液動力射流（E-jet）印刷技術(shù)，實現(xiàn)了抗癌磁熱聚己內(nèi)酯/Fe3O4（PCL/Fe3O4）墊的快速制備.這種新技術(shù)克服了電紡墊的機械穩(wěn)定性和3D形狀構(gòu)造能力低的缺點，制造出的磁熱墊形狀可控且制作速度快，可以設(shè)計出適合各種腫瘤環(huán)境的材料，而且受益于三維性，3D打印可以顯著改善膜的比表面積，從而增加墊與癌細胞之間的接觸面積，改善磁熱療的效果.制作出的磁熱墊不僅保持了傳統(tǒng)磁熱療技術(shù)的加熱效率，而且延長了體內(nèi)的有效治療.采用PCL作為基礎(chǔ)材料是因為其優(yōu)異的生物相容性和生物穩(wěn)定性，能夠讓Fe3O4納米粒子穩(wěn)定地固定在腫瘤部位周圍，對癌細胞進行持續(xù)熱療.在研究中發(fā)現(xiàn)，當Fe3O4納米顆粒用于物質(zhì)的量濃度為6 mmol·L-1的墊子時，0.07 g的PCL/Fe3O4墊能夠在45 min內(nèi)在AMF中將外圍溫度增加到45 ℃（圖12）.此外重復(fù)性試驗表明，在重復(fù)的加熱和冷卻循環(huán)后磁熱墊依舊能達到最高溫度，因為納米粒子泄漏，加熱能力沒有損失.細胞毒性實驗也表明材料毒性不高，體內(nèi)實驗也表明腫瘤生長抑制的效果非常明顯，處理4周后腫瘤小鼠的存活時間也延長.最關(guān)鍵的是，磁熱墊可以通過手術(shù)放置在腫瘤的鄰近區(qū)域，而不是頻繁的靜脈注射，這提高了Fe3O4納米粒子的局部遞送的精確性和穩(wěn)定性，非常適合容易接近腫瘤的磁熱療.

4 總結(jié)和展望

本文作者總結(jié)了一些有關(guān)磁熱的原理和應(yīng)用，并介紹了一系列有望在磁熱治療中用于臨床應(yīng)用的磁熱材料.毫無疑問，基于磁性納米粒子的磁熱療技術(shù)在癌癥治療上有著非常廣的應(yīng)用前景，其中的一些產(chǎn)品已經(jīng)走出實驗室，在市場上應(yīng)用或臨床試驗中.然而，這并不意味著這磁熱療技術(shù)已經(jīng)完全成熟，將有效的納米制劑轉(zhuǎn)化為臨床藥物具有非常大的挑戰(zhàn)，有幾個迫切需要解決的問題：1） 優(yōu)化和擴大磁熱納米粒子的生產(chǎn)，只有擁有大批量、穩(wěn)定的生產(chǎn)流程與方法，磁熱材料的市場化應(yīng)用才能成為可能;2） 納米材料的標準化，并能對其功效進行定量的系統(tǒng)評估，只有材料的生產(chǎn)能夠標準化，流水線出來的成品擁有等量的標準功效，才能保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性和有效性;3） 建立清晰詳細的毒性、免疫原性、清除率和安全性等評價標準，用于人體治療的藥物一定要保證其安全性，才能讓人用得放心.此外系統(tǒng)地考慮工程化MNP與生物環(huán)境在各種生理化學(xué)條件、解剖位置和不同組織環(huán)境之間的變化與影響也非常重要.到目前為止，市面上還是極少有能完全發(fā)揮出磁熱治療優(yōu)勢的合適藥物出現(xiàn)，在癌癥治療中磁熱療也沒有非常普及.作為一種已經(jīng)被研究很久、日趨成熟的技術(shù)，如何讓其走出實驗室，開發(fā)出能真正用于實際應(yīng)用的、完全發(fā)揮磁熱優(yōu)越性的體系是需要解決的問題，這也是生物醫(yī)學(xué)界、商界以及全世界癌癥患者的共同期望.

參考文獻：

[1] MATSUDAIRA P，PAUL T，LODISH，et al.Molecular Cell Biology [M].6th.New York：W.H.Freeman & Co.Ltd.，2008.

[2] BRUCE A，ALEXANDER J.Molecular Biology of the Cell [M].New York：Garland Science，2002.

[3] JOHN H，LADA K，ANTHONY A，et al.Clinical cancer advances 2018：annual report on progress against cancer from the american society of clinical oncology [J].Journal of Clinical Oncology，2018，36（10）：1020-1044.

[4] ROSENSWEIG R E.Magnetorheological particle clouds [J].Journal of Magnetism and Magnetic Materials，2002，252（479）：370-374.

[5] GILCHRIST R，MEDAL R，SHOREY W D，et al.Selective inductive heating of lymph nodes [J].Annals of Surgery，1957，146（4）：596-606.

[6] PHONG P T，NAM P H，CHIEN N V，et al.Size-controlled heating ability of CoFe2O4 nanoparticles for hyperthermia applications [J].Physica B：Condensed Matter，2018，531（1）：30-34.

[7] EBRAHIMISADR S，BAGHER A，REZA A.Magnetic hyperthermia properties of iron oxide nanoparticles：the effect of concentration [J].Physica C：Superconductivity and Its Applications，2018，549（1）：119-121.

[8] GULDRIS N，GALLO J，RIVAS M，et al.Orthogonal clickable iron oxide nanoparticle platform for targeting，imaging，and on-demand release [J].Chemistry：A European Journal，2018，24（34）：8624-8631.

[9] MONDAL S，MANIVASAGAN P，BHARATHIRAJA S，et al.Hydroxyapatite coated iron oxide nanoparticles：a promising nanomaterial for magnetic hyperthermia cancer treatment [J].Nanomaterials（Basel），2017，7（12）：426.

[10] ROSENSWEIG R E.Heating magnetic fluid with alternating magnetic field [J].Journal of Magnetism and Magnetic Materials，2002，252（1）：370-374.

[11] PRADHAN P，GIRI J，SAMANTA G，et al.Comparative evaluation of heating ability and biocompatibility of different ferrite-based magnetic fluids for hyperthermia application [J].Journal of Biomedical Materials Research Part B：Applied Biomaterials，2007，81B（1）：12-22.

[12] DEMIRCIE，MANNA P K，WROCZYNSKYJ Y，et al.Lanthanum ion substituted cobalt ferrite nanoparticles and their hyperthermia efficiency [J].Journal of Magnetism and Magnetic Materials，2018，458（1）：253-260.

[13] KUMAR S，MOHAMMED F.Magnetic nanomaterials for hyperthermiabased therapy and controlled drug delivery [J].Advanced Drug Delivery Reviews，2011，63（9）：789-808.

[14] ITO G ˇLU S，MUSTAFA C，F(xiàn)IRAT T，et al.Synthesis and magneto-thermal properties of nipd nanoparticles [J].Materials Chemistry and Physics，2018，211（1）：489-500.

[15] ZER ，TEZER F.Synthesis of FeCo magnetic nanoalloys and investigation of heating properties for magnetic fluid hyperthermia [J].Journal of Magnetism and Magnetic Materials，2018，456（1）：11-16.

[16] GYERGYEK S，PAHOVNIK D，ZAGAR E，et al.Nanocomposites comprised of homogeneously dispersed magnetic iron-oxide nanoparticles and poly（methyl methacrylate） [J].Beilstein Journal of Nanotechnology，2018，9（1）：1613-1622.

[17] RASHID A，HUMAYUN A，MANZOOR S，et al.MgFe2O4/ZrO2 composite nanoparticles for hyperthermia applications [J].Journal of Magnetism and Magnetic Materials，2017，428（1）：333-339.

[18] CHOY J H，HAN Y S.Citrate route to the piezoelectric Pb（Zr，Ti）O3 oxide [J].Journal of Materials Chemistry，1997，7（7）：1815-1820.

[19] LOTFI S，BAHARI S，BAHARI A，et al.Magnetic performance and evaluation of radiofrequency hyperthermia of perovskite La1-xSrx MnO3 [J].Journal of Superconductivity and Novel Magnetism，2018，31（7）：2187-2193.

[20] YANG Y，TONG C，ZHONG J，et al.An effective thermal therapy against cancer using an E-jet 3D-printing method to prepare implantable magnetocaloric mats [J].Journal of Biomed Materials Research Part B：Applied Biomaterials，2018，106（5）：1827-1841.

（責(zé)任編輯：郁 慧）