生長激素聯(lián)合胸腺肽α1治療重癥肺炎的療效觀察及機制研究

齊亞麗，姚 瑤，李 婷

(青海省人民醫(yī)院：1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；2.心內(nèi)1科心功能室，青海西寧 810000)

重癥肺炎患者進展過程中，常合并多種基礎(chǔ)性疾病，患者的免疫能力較差，同時由于長期肺功能處于抑制作用[1]，患者的呼吸肌收縮能力較弱，造成患者的呼吸肌耐力和肌力的降低，嚴(yán)重者可能會造成患者的呼吸衰竭。臨床對于重癥肺炎的治療主要采取抗菌藥物治療，雖然可在一定程度上緩解患者的臨床癥狀，控制病因，但是針對重癥肺炎患者，多合并其他器官衰竭性疾病，患者通常表現(xiàn)為抵抗力較差，以至于常規(guī)性的抗菌藥物治療效果較差，極易引起多種不良反應(yīng)[2]。生長激素治療和胸腺肽α1對于患者的免疫功能具有顯著臨床意義[3]。高遷移率族蛋白1 (HMGB1)是患者炎性因子的誘導(dǎo)因素，白細(xì)胞介素(IL)-17A是患者的重要炎性因子，內(nèi)源性編碼基因miR-155是患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志[4]，本研究將通過生長激素聯(lián)合胸腺肽α1對重癥肺炎患者血清HMGB1、miR-155、IL-17A及APACHE-Ⅱ評分的影響，為臨床診斷和治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 以本院于2016年1月至2017年1月入院治療的120例重癥肺炎患者為研究對象，其中男性87例，女性33例，患者年齡為43 ～64 歲，平均年齡為(49.25±3.28)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)平均為(24.33±2.09)kg/m2，發(fā)病時間平均為(3.67±2.03)d，APACHEⅡ評分[5]平均為(20.37±2.71)分，按照隨機數(shù)字法，隨機分為2組，分別為觀察和對照組，每組60例，兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)病時間以及APACHEⅡ評分之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所有患者均知情同意，并經(jīng)倫理委員會論證。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸學(xué)會制定的急性肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(主要標(biāo)準(zhǔn)：需要氣管插管行機械通氣治療；膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療；次要因素：呼吸頻率≥30/min；氧合指數(shù)≤250 mm Hg；多肺葉浸潤；意識障礙和(或)定向障礙；血尿素氮≥7.14 mmol/L；收縮壓<90 mm Hg需要積極的液體復(fù)蘇)；(2)所有患者均為急性發(fā)??；(3)所有患者的X線影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺斑片狀陰影；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重內(nèi)臟器官功能障礙的患者；(2)3個月糖皮質(zhì)激素治療史患者；(3)中途退出研究患者；(4)本研究不耐受患者。

1.2研究方法(將觀察組改為試驗組) 分組：試驗組:兩組患者均進行抗菌藥物抗感染治療，限制性液體管理以及營養(yǎng)支持性治療，試驗組患者聯(lián)合注射用胸腺肽α1(蘇州天馬醫(yī)藥集團天吉生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020505，10～20 mg/d，1次/d)和生長激素(100 μg/kg，上海瀚香生物科技有限公司)治療，對照組僅采用生長激素治療，兩組患者均治療2周。臨床觀察指標(biāo)，臨床有效率[6]：患者的臨床癥狀明顯改善或消失，肺部濕羅音消失，肺部X射線表現(xiàn)消失則為顯效，患者的臨床癥狀改善，肺部聽診濕羅音明顯下降，患者肺部X射線炎性反應(yīng)范圍明顯縮小則為有效；患者的臨床癥狀和體征無明顯變化且進行性加重則為無效?；颊呖傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。肺功能檢測采用北京麥邦肺功能儀(型號MSA99)對患者的肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1/FVC進行檢測?；颊叩难仔砸蜃硬捎肊LISA檢測法對患者的血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-17A 、IL-10、IL-22 、血清HMGB1、miR-155進行檢測，檢測試劑來自上海酶聯(lián)免疫生物有限責(zé)任公司提供，操作過程嚴(yán)格按照說明書進行。兩組患者炎性指標(biāo)恢復(fù)時間對比觀察。治療期間，分別對患者進行血常規(guī)檢測，分析兩組患者中性粒細(xì)胞百分比、白細(xì)胞計數(shù)、降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白等恢復(fù)時間之間的差異。判定終點為中性粒細(xì)胞百分比為55%～70%，白細(xì)胞計數(shù)(4.0～10.0)×109/L，降鈣素原<0.5 μg/L，超敏C 反應(yīng)蛋白0.068～8.200 mg/L。

表1 患者基線資料比較

2 結(jié) 果

2.1試驗組的冶療有效率 試驗組治療總有效率為95.00%，高于對照組(80.00%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.171，P=0.013)，見表2。

2.2治療不良反應(yīng)比較 治療期間，分別對兩組患者的不良反應(yīng)進行統(tǒng)計，試驗組患者出現(xiàn)腹痛2例，腹瀉2例，耳鳴3例，對照組患者出現(xiàn)腹痛1例，腹瀉3例，耳鳴1例，兩組患者的腹痛(χ2=0.341，P=0.553)、腹瀉(χ2=0.211，P=0.643)以及耳鳴(χ2=1.052，P=0.312)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3治療機制展示

表2 兩組患者治療效果對比[n(%)]

2.3.1試驗組的APACHEⅡ和CPIS評分結(jié)果 治療前，兩組患者的APACHEⅡ和CPIS評分之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者的APACHEⅡ和CPIS評分均顯著下降，且試驗組患者的以上兩項評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3.2試驗組的血氣結(jié)果 試驗組、對照組的PaO2、PaCO2、SpO2在治療前無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，經(jīng)過治療后PaO2、SpO2顯著提高、PaCO2顯著下降，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組治療后比較，試驗組治療后的PaO2、SpO2顯著增高，PaCO2顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.3.3兩組患者肺功能對比 治療前，兩組患者的肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1/FVC之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)過治療后，試驗組患者的FVC、FEV1、FEV1/FVC等指標(biāo)顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表3 兩組患者的APACHEⅡ和CPIS評分對比

表4 血氣指標(biāo)的比較

表5 兩組患者治療前后肺功能比較

2.3.4兩組患者血清炎性因子對比 治療前，兩組患者的TNF-α、IL-17A、IL-10、IL-22之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)過治療后，兩組患者的TNF-α、IL-17A、IL-10、IL-22水平均顯著下降，且試驗組患者的TNF-α、IL-17A、IL-10、IL-22顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

2.3.5兩組患者炎性因子恢復(fù)時間比較 試驗組患者中性粒細(xì)胞百分比、白細(xì)胞計數(shù)、降鈣素原以及超敏C反應(yīng)蛋白恢復(fù)時間均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

2.3.6兩組患者治療前后血清HMGB1、miR-155對比 治療前，兩組患者的血清HMGB1、miR-155之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療2周后，兩組患者的血清HMGB1、miR-155均顯著下降，且試驗組患者的HMGB1、miR-155均顯著低于對照組(P<0.05)。見表8。

表6 兩組患者血清炎性因子對比

表7 兩組患者炎性指標(biāo)恢復(fù)時間比較

表8 兩組患者治療前后血清miR-155、HMGB1水平比較

3 討 論

重癥肺炎患者在治療過程中，大量使用抗菌藥物，造成患者的腸道功能紊亂，患者的營養(yǎng)狀況相對較差，進而在患者的治療過程中形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[6]。在重型肺炎患者的疾病進展中，患者的自然殺傷力、巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞影響炎性因子的分泌。生長激素可通過對患者組織細(xì)胞的生長激素受體直接作用，同時，通過對患者的胰島素樣生長因子的間接促進作用，抑制蛋白質(zhì)的分解，改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)。胸腺肽α1能夠有效改善患者的免疫功能，提升患者的抗生素治療效果。

本研究中，試驗組患者的局部炎性反應(yīng)顯著下降，血氣分析指出，試驗組患者的PaO2、SpO2均顯著提高，PaCO2顯著下降，試驗組患者的肺通氣功能顯著改善，分析認(rèn)為，及時進行生長激素治療，促進患者的蛋白質(zhì)生成，同時降低患者的脂肪代謝，降低蛋白質(zhì)消耗，提升患者的氨基酸利用率，通過改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，進而達(dá)到增強免疫力的作用，隨著患者免疫情況的改善，患者的通氣功能顯著改善，對于患者的預(yù)后具有積極的意義?？捎行Т碳せ颊叩耐庵苎毫馨图?xì)胞絲裂原，進而促進患者的T淋巴細(xì)胞的成熟，調(diào)節(jié)患者的免疫水平，增加T淋巴細(xì)胞表面淋巴因子受體水平，激活CD4細(xì)胞，增加人類混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)，提升NK細(xì)胞的狙擊能力，對于患者的免疫功能具有積極的意義。李國鋒等[7]通過對患者的生長激素治療，通過改善患者的血清蛋白水平，改善患者的肺部感染狀態(tài)，提升抗生素治療效果，孟憲麗等[8]通過對重癥肺炎合并膿毒癥的治療中發(fā)現(xiàn)，胸腺肽α1顯著提升患者的細(xì)胞免疫水平，促進患者康復(fù)，與本研究相互印證。

在重癥肺炎患者中，多種炎性因子作為始動因子[9]，刺激患者的免疫功能發(fā)生瀑布級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致患者的炎性因子的控制失衡?；颊叻尾拷M織內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞，肺通氣功能嚴(yán)重下降，致患者機體缺氧，加重患者應(yīng)激反應(yīng)[10]，而隨著患者的應(yīng)激反應(yīng)的不斷增強，心血管內(nèi)皮細(xì)胞的受損情況越發(fā)嚴(yán)重，在此種情況下，患者的彌散性血管內(nèi)凝血功能障礙，進而形成惡性循環(huán)，對于患者的治療具有負(fù)面影響[11]。患者處于嚴(yán)重肺炎情況下，患者的應(yīng)激反應(yīng)劇烈，患者由于局部缺氧以及自身的精神緊張，腎上腺皮質(zhì)激素大量分泌，造成患者血清皮質(zhì)醇的明顯上升[12]。隨著患者肺部病灶部位的炎性反應(yīng)介質(zhì)以及氧自由基的進一步清除，患者的氧合指數(shù)明顯上升，患者的應(yīng)激反應(yīng)明顯降低[13]。HMGB1對于患者的局部病灶部位的炎性細(xì)胞的增殖與遷移具有良好的預(yù)測效果，本研究中，隨著胸腺肽α1和生長激素的使用，患者局部病灶部位炎性反應(yīng)明顯下降，其血清HMGB1水平明顯下降。劉道瑩等[14]對重癥肺炎患者的血清HMGB1水平研究中指出，血清HMGB1水平在一定程度上反映了重癥肺炎患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后，與本研究報道一致。miR155可通過對患者肺組織的JAK/STAT信號通路激活，增強患者的巨噬細(xì)胞吞噬作用，提升患者的免疫功能。章平衡等[15]在對重癥肺炎患者的研究中指出，miR155對于患者的肺部組織的吞噬細(xì)胞具有一定的預(yù)測價值，與本研究結(jié)果一致。

同時，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示，本研究治療方案安全性較好。但是，本研究存在一定的局限性，在對患者的治療效果的評價中，未能針對患者對抗菌藥物的耐藥性展開研究，同時樣本量較小，有待在日后的研究中進行分析。

4 結(jié) 論

生長激素聯(lián)合胸腺肽α1治療重癥肺炎，患者治療有效率高，血氣中PaO2、SpO2增高，肺通氣功能明顯改善，可能是通過降低患者機體中HMGB1、miR-155及TNF-α、IL-17A、IL-10、IL-22等炎癥因子的水平來發(fā)揮治療作用的。