替諾福韋酯聯(lián)用前列地爾對(duì)重癥乙型肝炎患者的療效評(píng)價(jià)

廖紅保,沈明

我國(guó)重癥肝炎以乙型所占比例最高，患者常常具有明顯或者持續(xù)的臨床癥狀，例如極度乏力、惡心、高度腹脹、食欲不振、尿黃等，進(jìn)一步惡化還會(huì)出現(xiàn)上消化道出血、腹水及自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥，甚至可以導(dǎo)致肝腎綜合征的終末期表現(xiàn)。這些并發(fā)癥的惡性循環(huán)會(huì)加重肝損傷，病情發(fā)展迅速，使治療難度加大，嚴(yán)重危及患者生命[1]。重癥乙型肝炎的主要病因是由于感染了乙型肝炎病毒，所以其治療關(guān)鍵在于抗病毒治療，臨床上常選用替諾福韋酯進(jìn)行治療，具有耐藥性低、抗病毒作用強(qiáng)、降低患者病死率等優(yōu)點(diǎn)[2]。而近幾年隨著乙肝血清細(xì)胞因子表達(dá)的研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)前列地爾可以保護(hù)肝細(xì)胞、擴(kuò)張血管、改善肝微循環(huán)等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)重癥肝炎具有很好的治療效果[3]。因此，本研究采用替諾福韋酯聯(lián)用前列地爾對(duì)重癥乙型肝炎患者進(jìn)行治療，觀察其抗病毒療效并進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2017年2月至2018年2月我院肝病科收治的重癥乙型肝炎患者234例作為本次研究對(duì)象，運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為替諾福韋酯組、前列地爾組和聯(lián)合組，每組各78例。三組性別、Child-Pugh分級(jí)、腹水情況、年齡、乙肝病程指標(biāo)的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究獲得洪湖市血吸蟲(chóng)病?？漆t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者符合2015年版的慢性乙型肝炎防治指南和2012版的衰竭診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者是第一次進(jìn)行抗病毒治療[5]；③患者對(duì)研究目的和意義均有了解，并簽署《知情同意書》。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有替諾福韋酯和前列地爾的藥物過(guò)敏史或禁忌癥[6]；②出現(xiàn)多種并發(fā)癥或合并有惡性腫瘤者；③患有其他肝炎的重疊感染或其他病毒感染[7]；④處于妊娠期。

1.3 治療方法

三組患者均給予還原性谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等保肝的常規(guī)治療措施。

1.3.1 替諾福韋酯組 患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20173303，規(guī)格0.3 g/片)，每日1次，每次1片，口服給藥，與食物同時(shí)服用，1個(gè)療程為4周，持續(xù)服用3個(gè)療程。

1.3.2 前列地爾組 患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液(哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084565，規(guī)格2 mL/支)，每日1次，每次2 mL，加入100 mL的5%葡萄糖緩慢靜滴，療程同替諾福韋酯組。

1.3.3 聯(lián)合組 患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上同時(shí)加用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片和前列地爾注射液，劑量減半，療程同上述兩組一致。

表1三組基本情況比較

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 患者基本情況 使用自制的調(diào)查問(wèn)卷收集三組患者的基本臨床資料，包括三組患者性別、Child-Pugh分級(jí)、腹水情況、年齡、乙肝病程指標(biāo)等方面。

1.4.2 治療前后肝功能 在治療前及治療3個(gè)療程之后，在患者空腹?fàn)顟B(tài)下，取靜脈血5 mL，行離心操作，離心速度為3 000 r/min，連續(xù)10 min(離心半徑3 cm)取血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)的方法檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)等一系列肝功能指標(biāo)。

1.4.3 者血清炎性因子水平 在治療前及治療3個(gè)療程之后，同上操作取血清，同樣采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)的方法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、腫瘤壞死因子ɑ(tumor necrosis factor-ɑ, TNF-ɑ)等血清炎性因子水平。

1.4.4 臨床療效 ①顯效：療程結(jié)束后，患者的肝功能恢復(fù)到正常狀態(tài)，乙型肝炎e抗原(hepatitis Be antigen,HBeAg)、乙肝病毒的脫氧核糖核酸(HBV-DNA)陰轉(zhuǎn)，進(jìn)行3～5個(gè)月的隨訪，未有復(fù)發(fā)現(xiàn)象[8]；②有效：患者的肝功能恢復(fù)到正常狀態(tài)，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)，患者在治療階段沒(méi)有復(fù)發(fā)現(xiàn)象[9]；③無(wú)效：肝功能指標(biāo)沒(méi)有變化或異常[10]。有效率=(顯效+有效)/n×100%[11]。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄患者在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括皮疹、惡心/嘔吐、面部潮紅/發(fā)熱、睡眠障礙等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并進(jìn)行處理。其中計(jì)數(shù)資料以n或%表示，分類資料間的比較采用2檢驗(yàn)，三組等級(jí)分類資料的比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)概率。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后肝功能的比較

治療前，三組肝功能(ALT、TBil、PTA)、血清炎性因子(IL-6、Hs-CRP、TNF-ɑ)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，三組ALT、TBil、IL-6、Hs-CRP、TNF-ɑ含量顯著下降，PTA含量上升，且聯(lián)合組ALT、TBil、IL-6、TNF-ɑ水平顯著低于替諾福韋酯組和前列地爾組，PTA含量高于替諾福韋酯組和前列地爾組(P均<0.01)，見(jiàn)表2。

2.2 三組治療前后血清炎性因子含量的比較

三組治療后IL-6、Hs-CRP、TNF-ɑ水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組IL-6、TNF-ɑ水平顯著低于替諾福韋酯組和前列地爾組。不同時(shí)點(diǎn)比較，三組患者隨著時(shí)間遷移，IL-6、Hs-CRP、TNF-ɑ水平顯著下降。見(jiàn)表3。

2.4 三組臨床療效的比較

三組臨床療效構(gòu)成的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=13.907，P=0.001)，聯(lián)合組臨床療效顯著優(yōu)于替諾福韋酯組和前列地爾組，且有效率(88.46%)高于替諾福韋酯組(73.08%)和前列地爾組(74.36%)，見(jiàn)表4。

表2三組治療前后肝功能的比較

注：*與治療前比較，P<0.01；#與聯(lián)合組比較，P<0.01

表3三組治療前后血清炎性因子含量的比較

注：*與治療前比較，P<0.01；#與聯(lián)合組比較，P<0.01

表4三組臨床療效的比較

注：三組比較，H=13.907，P=0.001；替諾福韋酯組與聯(lián)合組比較，Z=3.315，P=0.002；前列地爾組與聯(lián)合組比較，Z=3.332，P=0.001

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

替諾福韋酯組并發(fā)癥總發(fā)生率為52.56%、前列地爾組為51.28%、聯(lián)合組為15.38%，三組并發(fā)癥總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=26.596，P=0.000)。聯(lián)合組皮疹、惡心/嘔吐、睡眠障礙患者例數(shù)少于替諾福韋酯組和前列地爾組。見(jiàn)表5。

表5三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

注：三組總發(fā)生率比較，2=26.596，P=0.000；*與聯(lián)合組比較，P<0.05

3 討論

乙型肝炎病毒傳播廣泛，傳染性強(qiáng)，患者感染后容易成為病毒攜帶者，繼而變?yōu)槁愿腥菊撸驗(yàn)椴∏榘l(fā)展速度極快，肝細(xì)胞不斷壞死，隨著病情的惡化，還會(huì)出現(xiàn)消化道出血、腹水及自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病等并發(fā)癥，引起肝硬化、肝衰竭甚至肝癌的不良結(jié)局[12]，目前不存在有特效治療措施可以加以干預(yù)。臨床上使用替諾福韋酯進(jìn)行抗病毒治療，具有對(duì)病毒有強(qiáng)抑制作用、耐藥性低的優(yōu)點(diǎn)[13]，從乙肝血清細(xì)胞因子的角度來(lái)看，發(fā)現(xiàn)前列地爾可以保護(hù)肝細(xì)胞、擴(kuò)張血管、改善肝微循環(huán)等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)重癥肝炎的治療有很高的價(jià)值[14]。而關(guān)于替諾福韋酯聯(lián)用前列地爾治療重癥乙型肝炎的報(bào)道很少，因此，本研究采用兩種藥物聯(lián)用的方法，觀察其抗病毒療效，報(bào)告如下。

本研究首先發(fā)現(xiàn)，三組患者的基本情況資料無(wú)差異，具有較好的可比性；然后研究發(fā)現(xiàn)三組患者治療后，聯(lián)合組ALT、TBil含量顯著低于替諾福韋酯組和前列地爾組，PTA含量高于替諾福韋酯組和前列地爾組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患者治療后聯(lián)合組IL-6、TNF-ɑ含量顯著低于替諾福韋酯組和前列地爾組，差異也均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患者治療后聯(lián)合組臨床療效顯著優(yōu)于替諾福韋酯組和前列地爾組，且有效率高于替諾福韋酯組和前列地爾組，差異也均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患者治療時(shí)聯(lián)合組皮疹、惡心/嘔吐、睡眠障礙患者數(shù)顯著少于替諾福韋酯組和前列地爾組，差異也均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明替諾福韋酯聯(lián)用前列地爾更有利于患者肝功能的改善，更有利于減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生，治療效果更佳，還能降低不良反應(yīng)發(fā)生率，其原因可能與替諾福韋酯及前列地爾這兩種藥物的作用機(jī)理有關(guān)。治療前ALT和TBil含量高，說(shuō)明肝功能受到損害[15]；PTA也是反映肝功能的重要指標(biāo)，治療前重癥乙型肝炎患者肝細(xì)胞持續(xù)破壞時(shí)，PTA會(huì)降低。替諾福韋酯作為核苷酸類似物，是一種新型的抗病毒藥物，酯化的替諾褔韋口服后更利于細(xì)胞的攝取，經(jīng)吸收、水解、磷酸化后，生成的替諾褔韋二磷酸具有藥理活性[16]，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的方式進(jìn)入HBV-DNA鏈上，使HBV-DNA鏈的延長(zhǎng)過(guò)程終止，從而干擾乙肝病毒的復(fù)制，減少肝功能的進(jìn)一步損害，ALT和TBil含量會(huì)降低，PTA含量會(huì)增高?；颊咴谥委熐癐L-6、TNF-ɑ含量高，說(shuō)明體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)。前列地爾作為一種新型的血管活性藥物，其主要成分為PGE1，具有很強(qiáng)的擴(kuò)張血管的作用[17]。PGE1還能減少局部炎癥反應(yīng)，降低有害因子的作用，還可以能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜，促進(jìn)肝微循環(huán)，改善肝功能[18]。方煥[19]等人報(bào)道，替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎伴肝衰竭患者療效顯著，能起到抗病毒和改善肝功能的作用。姬會(huì)春[20]等人報(bào)道，前列地爾輔助治療乙型肝炎肝衰竭也能起到改善血凝狀態(tài)，達(dá)到護(hù)肝目的，效果更佳。通過(guò)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，替諾福韋酯與前列地爾聯(lián)用來(lái)治療重癥乙型肝炎患者，相較于單用替諾福韋酯或前列地爾，更有利于改善患者的肝功能，減少炎癥反應(yīng)，而且抗病毒治療效果更佳，還能降低不良反應(yīng)的發(fā)生，具有很好的臨床應(yīng)用參考價(jià)值。但由于此次本研究收集的資料有限，樣本量不是很大，還應(yīng)該擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步的深入研究。