克羅恩病肛瘺患者掛線治療后深度愈合的危險因素研究

邢增芳,郭麥穎

克羅恩病屬消化道炎癥性疾病，消化道黏膜各個部位多發(fā)，病因尚不明確，據(jù)報道，約15%～45%的克羅恩病患者合并直腸肛周病變，而直腸肛周病變中肛瘺占大部分，可能與肛周腺體感染、肛裂嚴重時穿透至直腸等因素有關(guān)[1-2]。目前克羅恩病肛瘺治療方法主要包括外科治療(如掛線引流術(shù)、肛周膿腫切開引流術(shù)、瘺管切開術(shù)等)、內(nèi)科治療(如免疫抑制劑、抗生素、生物制劑等)、內(nèi)外科聯(lián)合治療，其中松弛掛線引流術(shù)具有充分引流、保護括約肌、降低術(shù)后大便失禁發(fā)生率、預(yù)防再次感染等優(yōu)勢，在有效緩解患者局部癥狀的同時可提高生物制劑臨床療效，且適用于肛門括約肌已破壞者，目前已被臨床廣泛推廣[3-4]。但有報道顯示克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，肛瘺深部治愈情況不佳，部分患者未達肛瘺深度愈合[5]。目前國內(nèi)有關(guān)克羅恩病肛瘺的研究不多，且多為非對照研究，而關(guān)于影響患者掛線引流術(shù)后深度愈合相關(guān)因素的研究更少，故本文展開相關(guān)研究，旨在為其臨床診治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2013年2月至2018年2月于我院收治的114例克羅恩病肛瘺患者為研究對象，開展回顧性分析，獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(批號：2013-4號)批準。114例患者中，男77例，女37例，年齡18～54歲，平均年齡(29.26±10.27)歲；蒙特利爾分型(疾病行為)：B1型58例，B2型54例，B3型2例；既往手術(shù)史：腹部手術(shù)6例，肛瘺切開術(shù)20例，膿腫引流術(shù)36例；瘺管范圍：肛提肌上46例，肛提肌下68例；瘺管位置：括約肌外側(cè)瘺16例，經(jīng)括約肌瘺54例，括約肌上方瘺31例，括約肌間瘺13例；瘺管數(shù)目：單條且有分支54例，單條且無分支34例，多條26例；英夫利昔單抗維持治療次數(shù)(次)：>3次48例，≤3次66例。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 ①參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[6]，患者經(jīng)瘺管造影、內(nèi)鏡、肛管內(nèi)超聲、CT等檢查確診為克羅恩病肛瘺，伴縱行裂隙性潰瘍、節(jié)段性病灶，炎癥病變浸透腸壁全層，且有瘺管或裂溝出現(xiàn)，或伴非干酪性肉芽腫，或伴肛門區(qū)病變；②年齡≥18歲；③均首次接受掛線引流術(shù)治療，無相關(guān)禁忌癥；④臨床資料完整。

1.2.2 排除標準 ①單純性肛瘺；②伴嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病；③嚴重凝血功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病；④合并糖尿病、腫瘤病史、直腸肛管惡性病變；⑤伴活動性感染者，如敗血癥、活動性肝炎、結(jié)核等；⑥過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏；⑦妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 硬膜外麻醉成功后取患者俯臥折刀位，按術(shù)前MRI檢查結(jié)果，行保留肛門括約肌松弛掛線引流術(shù)?；谥蹦cMRI指導(dǎo)下探明瘺管走向、內(nèi)口所處位置，明確內(nèi)外口、瘺管與肛門括約肌之間的關(guān)系。基于探針引導(dǎo)下順著外口方位做放射狀切口，直至括約肌外側(cè)，切除內(nèi)口，行原發(fā)感染灶搔刮處理。于原外口和各支管之間做小切口，行橡皮筋掛線引流，將支管內(nèi)肉芽組織搔刮清除，直至充分引流。搔刮肛提肌上方瘺管后深部置入橡皮筋聯(lián)合硅膠管，行松弛掛線引流。術(shù)后采用甲硝唑溶液對傷口進行沖洗，自術(shù)后第2天開始，每日換藥1次，換藥時保持切口清潔、無滲血、引流通暢。2周后去除肛提肌上方引流管，確保創(chuàng)面肉芽組織生長良好，擠壓無明顯分泌物流出。若牽拉橡皮筋或沖洗瘺道時出現(xiàn)阻力，則行橡皮筋逐步拆除。同時，分別于手術(shù)結(jié)束時及術(shù)后2、6周行英夫利昔單抗誘導(dǎo)治療(5 mg/kg，靜脈輸注給藥，瑞士Cilag AG公司生產(chǎn))，后每8周進行1次英夫利昔單抗維持治療(5 mg/kg，靜脈輸注給藥)。

1.3.2 研究方法 統(tǒng)計患者一般資料，包括性別、年齡、蒙特利爾分型(疾病行為)、既往手術(shù)史、有無直腸炎癥和直腸狹窄、瘺管范圍、瘺管位置、瘺管數(shù)目、有無膿腫或空腔、英夫利昔單抗維持治療次數(shù)等。掛線引流術(shù)后采用電話或門診復(fù)查等形式隨訪15個月(每月隨訪1次)，分析術(shù)后深度愈合狀況，并采用多因素Logistic回歸分析患者掛線引流術(shù)后深度愈合的獨立影響因素。

1.4 觀察指標

分析患者掛線引流術(shù)后深度愈合情況，并統(tǒng)一患者一般資料，包括年齡、蒙特利爾分型(疾病行為)、有無直腸炎癥和直腸狹窄、瘺管范圍、瘺管數(shù)目、英夫利昔單抗維持治療次數(shù)等，分析患者掛線引流術(shù)后深度愈合的獨立影響因素。臨床療效判定標準[6]：①臨床應(yīng)答，外口數(shù)量或瘺管分泌物減少50%以上；②臨床長期愈合，隨訪12個月以上，瘺管無明顯疼痛或分泌物，外口呈閉合狀態(tài)，未出現(xiàn)明顯內(nèi)口，且無膿腫，無需再次予以掛線引流術(shù)治療；③深度愈合，MRI檢查顯示末次隨訪時T2加權(quán)圖像(T2 weighted images，T2WI)序列瘺管高信號完全消失，原有高信號被低信號纖維化組織替代。直腸狹窄[6]：指檢時于直腸內(nèi)可觸及環(huán)形或鐮狀狹窄帶。按照術(shù)后肛瘺深度愈合發(fā)生狀況，將所有患者分為深度愈合組與非深度愈合組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 掛線引流術(shù)后深度愈合情況分析

所有患者術(shù)后均獲得有效隨訪，均隨訪15個月。114例患者中，臨床應(yīng)答48例(42.11%)，臨床長期愈合66例(57.89%)。其中，32例(48.48%)深度愈合，納為深度愈合組；34例(51.52%)未達深度愈合，結(jié)合臨床應(yīng)答者，均納為非深度愈合組。

2.2 影響克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后深度愈合的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后深度愈合與蒙特利爾分型(疾病行為)、直腸炎癥、直腸狹窄、瘺管范圍、瘺管數(shù)目、英夫利昔單抗維持治療次數(shù)有明顯相關(guān)性(P<0.05)，見表1。

表1影響患者掛線引流術(shù)后深度愈合的單因素分析 [n(%)]

注：#取校正檢驗卡方值；蒙特利爾分型(疾病行為)：B1為非狹窄非穿透型，B2為狹窄型，B3為穿透型

2.3 影響克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后深度愈合的多因素Logistic回歸分析

以患者掛線引流術(shù)后深度愈合為因變量，以上述存在差異的單因素為自變量，納入Logistic回歸分析模型，予以量化賦值，見表2。結(jié)果顯示，瘺管范圍、瘺管數(shù)目、英夫利昔單抗維持治療次數(shù)是克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后深度愈合的獨立影響因素(P<0.05)，見表3。

表2量化賦值表

表3影響克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后深度愈合的多因素Logistic回歸分析

3 討論

克羅恩病屬慢性炎癥性疾病，病因尚不明確，可能與遺傳、感染、免疫等因素有關(guān)，病理特征表現(xiàn)為腸道透壁性炎癥性病變，大量免疫細胞浸潤腸道黏膜各層，腸道黏膜增厚，潰瘍呈裂隙樣表現(xiàn)，各腸管之間、腸道與陰道和膀胱之間相繼有瘺管出現(xiàn)；而病變易累及全胃腸道、肛周，其中肛周病變發(fā)生率高達3.8%～80.0%，而肛瘺最為常見[7-8]。

目前保留括約肌手術(shù)已成為治療克羅恩病肛瘺的重要手段，主要包括生物材料填堵術(shù)、直腸推移黏膜瓣、經(jīng)括約肌間瘺管結(jié)扎術(shù)及松弛掛線引流術(shù)等，前三者均屬確定性手術(shù)，腸道炎癥明確控制后方可實施，而考慮到克羅恩病屬慢性疾病，確定性手術(shù)治療后仍存在較高復(fù)發(fā)率，故松弛掛線引流術(shù)被臨床廣泛推廣[9]。鄭麗華等[10]也證實松弛掛線引流術(shù)能保護肛直環(huán)及肛門括約功能，降低克羅恩病肛瘺患者肛門不全失禁發(fā)生率。但劉玥等[11]通過對103例接受英夫利昔單抗聯(lián)合松弛掛線引流術(shù)治療的克羅恩病肛瘺患者進行回顧性分析，隨訪12～84個月，發(fā)現(xiàn)62.1%的患者肛瘺完全愈合，但1、3年累積肛瘺復(fù)發(fā)率分別為21.8%、32.6%，預(yù)示英夫利昔單抗聯(lián)合松弛掛線引流術(shù)治療克羅恩病肛瘺仍有較高復(fù)發(fā)率。本研究發(fā)現(xiàn)，114例患者術(shù)后隨訪15個月，發(fā)現(xiàn)臨床長期愈合率占57.89%，與上述報道相似。但本研究中，114例患者中肛瘺深度愈合率僅占28.07%，非深度愈合占71.93%，預(yù)示患者掛線引流術(shù)后肛瘺深部治愈狀況欠佳。Brochard等[12]發(fā)現(xiàn)49例維持性抗TNF治療的克羅恩病肛瘺患者隨訪40個月后僅53.1%的患者達臨床長期愈合，僅32.7%的患者達深度愈合。另有報道通過回顧性分析57例接受英夫利昔單抗聯(lián)合松弛掛線引流術(shù)治療的克羅恩病肛瘺患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)隨訪12個月后臨床長期愈合僅占57.9%，而深度愈合率達28.1%，側(cè)面反映了掛線引流術(shù)后肛瘺深部治愈狀況欠佳[13]。

本研究結(jié)果顯示，瘺管范圍、瘺管數(shù)目是克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后深度愈合的獨立影響因素，與Zhang等[14]報道相似。分析其原因，多因瘺管位于肛提肌上方，屬于高位肛瘺，極易誘發(fā)肛周腫痛、瘢痕化、反復(fù)感染，且因高位肛瘺內(nèi)口多位于后方，手術(shù)處理相對復(fù)雜，克羅恩病肛瘺深度愈合困難；而瘺管單條且有分支或多條，預(yù)示分支及走行復(fù)雜，手術(shù)操作難度大，瘺管引流可能不徹底，且可能存在瘺管組織殘余，導(dǎo)致腸管愈合難度增大，難以達到深度愈合。而本研究發(fā)現(xiàn)，英夫利昔單抗維持治療次數(shù)是克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后深度愈合的獨立影響因素，預(yù)示在松弛掛線引流術(shù)治療基礎(chǔ)上予以英夫利昔單抗長期維持治療，利于克羅恩病肛瘺術(shù)后深度愈合。既往報道顯示英夫利昔單抗治療會引起肛瘺外口過早閉合，促使深部瘺管引流不徹底，導(dǎo)致感染風險增加[15]。Yang等[16]也發(fā)現(xiàn)采用英夫利昔單抗治療無法降低克羅恩病肛瘺手術(shù)率，相反會增加肛周膿腫引流手術(shù)，導(dǎo)致肛周膿腫風險增加。但2018年炎癥性腸病診斷與治療的共識意見中推薦針對抗腫瘤壞死因子治療獲得臨床緩解的克羅恩病肛瘺患者可行英夫利昔單抗維持治療[17]。多項研究也發(fā)現(xiàn)，英夫利昔單抗長期維持治療會增加患者瘺管長期愈合率[18-19]。分析其原因，英夫利昔單抗屬一種腫瘤壞死因子-α人鼠嵌合體免疫球蛋白GI單克隆抗體，長期維持治療可經(jīng)拮抗患者免疫炎癥通路上關(guān)鍵炎癥因子腫瘤壞死因子-α，迅速誘導(dǎo)并長期維持腸道黏膜愈合作用，有效促進瘺管愈合。

本研究結(jié)果顯示，蒙特利爾分型(疾病行為)、直腸炎癥、直腸狹窄雖與克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后深度愈合有明顯相關(guān)性，但多因素Logistic回歸分析，上述指標并非克羅恩病肛瘺深度愈合的獨立危險因素。而Haennig等[20]發(fā)現(xiàn)蒙特利爾分型為B3型的克羅恩病肛瘺患者預(yù)后往往不佳，造口風險較高，容易影響瘺管深度愈合；而直腸炎、直腸狹窄是克羅恩病肛瘺深度愈合的危險因素，尤其是活動性直腸炎，其是瘺管愈合率下降、復(fù)發(fā)率升高的獨立預(yù)測因素。Mao等也發(fā)現(xiàn)直腸炎癥會導(dǎo)致患者腸黏膜屏障功能減弱、免疫功能降低，不利于克羅恩病肛瘺深度愈合[21-22]。分析造成上述差異的原因，可能與研究對象的選擇、樣本量大小、隨訪時間等因素有關(guān)，有待今后深入探討。

綜上，瘺管范圍、瘺管數(shù)目、英夫利昔單抗維持治療次數(shù)與克羅恩病肛瘺患者掛線引流術(shù)后深度愈合密切相關(guān)，臨床上應(yīng)引起足夠重視。但本研究因樣本量偏小，觀察時間較短，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏差，有待今后進一步深入調(diào)查研究。