磁共振3D-ASL技術(shù)在高級(jí)別膠質(zhì)瘤靶區(qū)勾畫(huà)術(shù)后殘留病灶識(shí)別中的應(yīng)用

黃立敏，雷 竹，張 瑜，李 勇，侯 凈，許 鐘，曹 輝，王 濤，楊 潔

貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽(yáng) 550002

膠質(zhì)瘤是一種常見(jiàn)的腦腫瘤之一，其中超過(guò)3/4為高級(jí)別膠質(zhì)瘤（Ⅲ、Ⅳ級(jí)）（high-grade gliomas，HGG），近30年來(lái)，其發(fā)病率逐年上升［1］。HGG因其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特性決定了手術(shù)較難完全切除，術(shù)后需根據(jù)病理學(xué)特征及手術(shù)切除情況積極結(jié)合放療及化療，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放化療的綜合治療模式是目前HGG治療的主流。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療使用調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，因其靶區(qū)適形性較好、劑量分布均勻，在治療腫瘤的同時(shí)能更好地保護(hù)靶區(qū)周?chē)＝M織，為提高腦膠質(zhì)瘤的局部控制率做出了重要貢獻(xiàn)。然而，準(zhǔn)確的靶區(qū)勾畫(huà)對(duì)于影像學(xué)成像技術(shù)的要求也很高，結(jié)合形態(tài)影像學(xué)及功能影像學(xué)檢查準(zhǔn)確地顯示腫瘤情況，是生物靶區(qū)準(zhǔn)確勾畫(huà)必不可少的條件［2-4］。

常規(guī)MRI是顱內(nèi)腫瘤的首選檢查方法，其根據(jù)腫瘤的形態(tài)、信號(hào)特點(diǎn)及強(qiáng)化程度進(jìn)行診斷，目前是評(píng)估腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后殘留、術(shù)后殘腔、瘤床及手術(shù)通路等的主要手段。但MRI的常規(guī)檢查序列及增強(qiáng)檢查對(duì)膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留及殘腔的判斷常常不夠可靠，因腫瘤強(qiáng)化程度受血腦屏障破壞程度的影響，而手術(shù)均會(huì)不同程度破壞和改變血腦屏障。因此，只有灌注成像才能較真實(shí)地反映病變的微循環(huán)灌注信息、血管在腫瘤中的生長(zhǎng)及分布情況，而常規(guī)MRI序列不能較真實(shí)地反映腫瘤組織微循環(huán)狀況。動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像技術(shù)（three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）是一種以人體自身動(dòng)脈血?dú)滟|(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑的功能磁共振檢查方法，其以自體血標(biāo)記為內(nèi)源性對(duì)比劑，通過(guò)脈沖標(biāo)記后在顱內(nèi)采集衰減信息，從而清楚顯示顱內(nèi)灌注情況的檢查技術(shù)，可通過(guò)腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、相對(duì)腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）定量地反映腫瘤內(nèi)部血管血流及血管生成情況，對(duì)術(shù)后評(píng)估膠質(zhì)瘤患者手術(shù)切除范圍及術(shù)后殘留情況具有一定價(jià)值［5-6］。本文旨在通過(guò)聯(lián)合3D-ASL和常規(guī)MRI對(duì)HGG患者術(shù)后殘留病灶與術(shù)后殘腔進(jìn)行對(duì)比研究，探討3D-ASL在放療靶區(qū)勾畫(huà)中的精確定位價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析貴州省人民醫(yī)院2015年3月—2017年5月經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)的HGG患者30例，其中Ⅲ級(jí)12例，Ⅳ級(jí)18例，男性17例，女性13例，年齡22～71歲，平均43歲。根據(jù)外科手術(shù)情況及中國(guó)中樞神經(jīng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）［7］分為術(shù)后殘留組及術(shù)后殘腔組。術(shù)后殘留組：①術(shù)中無(wú)法完整切除；② 術(shù)后增強(qiáng)范圍擴(kuò)大≥25%；③明顯增加的T2 FLAIR非強(qiáng)化病灶。術(shù)后殘腔組：①術(shù)中超過(guò)影像學(xué)范圍的擴(kuò)大切除；② 術(shù)后無(wú)明顯異常強(qiáng)化灶或強(qiáng)化范圍較術(shù)前縮??；③無(wú)明顯增加的T2 FLAIR非強(qiáng)化病灶。

1.2 檢查方法

采用GE Discovery MR750 3.0T掃描儀，八通道相控陣頭線圈。常規(guī)行頭部軸位T1WI、T2WI及矢狀位T2WI序列掃描，并在增強(qiáng)前加掃全腦3D-ASL序列。ASL采用3D快速自旋回波連續(xù)式標(biāo)記ASL，并在增強(qiáng)前加掃全腦3D-ASL序列。3D-ASL參數(shù)：視野（field of view，F(xiàn)OV）24.0 cm，層厚5 mm，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）4 632.0 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）10.5 ms，Point 512，激勵(lì)次數(shù)（number of excitation，NEX）3 次，標(biāo)記延遲（postlabeling delay，PLD）時(shí)間1.5 s，總掃描時(shí)間5 min。

1.3 影像后處理方法和分析

在AW4.5工作站上應(yīng)用Functional軟件進(jìn)3D-ASL圖像后處理。感興趣區(qū)（region of interest，ROI）的放置原則：結(jié)合常規(guī)平掃和增強(qiáng)掃描圖像，ROI放置在對(duì)應(yīng)于偽彩圖上實(shí)性腫瘤色彩最鮮艷的部分，軟件自動(dòng)得出腫瘤術(shù)后病灶內(nèi)血流量（tumor blood flow，TBF）及腦血流圖，至少選擇3個(gè)ROI，然后取其平均值［8］。并在腫瘤鏡像區(qū)域腦組織、對(duì)側(cè)正常白質(zhì)放置同樣大小的ROI，得到對(duì)側(cè)正常白質(zhì)的區(qū)域血流灌注值（contralateral white matter blood flow，CBFwm），同樣至少選擇3個(gè)ROI，然后取其平均值。ROI的選擇盡可能避開(kāi)囊變、壞死、鈣化、出血和大血管。為校正年齡、性別和個(gè)體所導(dǎo)致的平均腦血流灌注差異，計(jì)算獲得標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤血流量（normalized tumor blood flow，nTBF）=TBF/CBFwm。

1.4 治療方案

所有病例均給予2.0 Gy/次，共30次，放療期間替莫唑胺75 mg/m2同步放化療加替莫唑胺150～200 mg/m2輔助化療6個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)治療。靶區(qū)勾畫(huà)采用歐洲癌癥治療研究組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的靶區(qū)勾畫(huà)原則［9］：大體腫瘤體積（gross traget volume，GTV）包括MRIT1增強(qiáng)區(qū)和術(shù)腔，不包括瘤周水腫區(qū)。臨床靶體積（clinical target volume，CTV）為GTV外擴(kuò)2 cm，對(duì)于顱骨、腦室、大腦鐮、小腦幕、視器、腦干等一些天然屏障區(qū)域外擴(kuò)0.5 cm。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

20例術(shù)后殘留組膠質(zhì)瘤患者（Ⅲ級(jí)4例，Ⅳ級(jí)16例），其中11例MRI平掃表現(xiàn)等T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈環(huán)形、線樣、小片狀強(qiáng)化，強(qiáng)化程度為中度至明顯強(qiáng)化；6例MRI平掃表現(xiàn)為稍長(zhǎng)T1、T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈結(jié)節(jié)樣、團(tuán)片狀不均勻明顯強(qiáng)化；10例膠質(zhì)瘤術(shù)后殘腔組患者（Ⅲ級(jí)2例，Ⅳ級(jí)8例），其中6例MRI平掃表現(xiàn)為等T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)，其中4例增強(qiáng)掃描呈線樣、片狀強(qiáng)化，2例增強(qiáng)掃描呈明顯團(tuán)片狀強(qiáng)化；4例MRI平掃表現(xiàn)為稍長(zhǎng)T1、T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描未見(jiàn)強(qiáng)化。

其中20例術(shù)后殘留組膠質(zhì)瘤患者在術(shù)后區(qū)域3D-ASL灌注圖顯示在低灌注的背景下部分呈高血流灌注（圖1）；10例膠質(zhì)瘤術(shù)后殘腔組患者在術(shù)后區(qū)域GE 3D-ASL灌注圖顯示呈低血流灌注（圖2）。術(shù)后殘留組TBF與nTBF均高于術(shù)后殘腔組，術(shù)后殘留組TBF：（85.97±17.54）mL/min，nTBF：4.19±1.58；術(shù)后殘腔組TBF：（26.51±8.93）mL/min，nTBF：0.91±0.44，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；但CBFwm差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 女性，51歲，左側(cè)枕頂葉（WHO Ⅳ級(jí)）術(shù)后Fig.1 Female,51 years old,left occipital lobe glioma (WHO Ⅳ) after surgical treatment

圖2 男性，43歲，左側(cè)額葉間變性星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅲ級(jí)）Fig.2 Male,43 years old,left frontal interlobular deformed astrocytoma (WHO Ⅲ)

3 討 論

臨床工作中常把磁共振增強(qiáng)掃描和灌注成像混淆不清，常規(guī)增強(qiáng)T1WI僅反映血腦屏障有無(wú)破壞及破環(huán)后對(duì)比劑滲出至血管外間隙的程度，而只有灌注成像檢查才能較真實(shí)反映病變的微循環(huán)灌注信息。腫瘤的生長(zhǎng)依賴(lài)于新生血管的形成，臨床可以通過(guò)磁共振灌注加權(quán)成像定量評(píng)估腫瘤組織的血管生成情況。獲得病變組織灌注信息的影像學(xué)檢查方法包括：PETCT（或MRI）、CT灌注成像、磁共振灌注成像（perfusion-weighted imaging，PWI），其中PWI成像方法包括：T1動(dòng)態(tài)增強(qiáng)灌注成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、動(dòng)態(tài)磁敏感灌注（dynamic susceptibility contrast，DSC）成像及ASL灌注成像；DCE-MRI、DSC依賴(lài)于外源性示蹤劑，需要靜脈注射造影劑，存在造影劑過(guò)敏及腎毒性風(fēng)險(xiǎn)；另一種是依賴(lài)于內(nèi)源性示蹤劑的ASL［10］。

3D-ASL技術(shù)采用射頻脈沖磁化標(biāo)記循環(huán)動(dòng)脈血中的氫質(zhì)子，使其縱向弛豫翻轉(zhuǎn)，待被標(biāo)記的血液對(duì)組織灌注后，由標(biāo)記像與非標(biāo)記像相減得到組織的灌注信息。ASL利用內(nèi)源性示蹤劑，不受血腦屏障破壞的影響，可以量化地反映腫瘤內(nèi)部的血流灌注情況和微血管的分布情況，從而有利于判斷腫瘤的分級(jí)及手術(shù)后腫瘤切除程度等［11-12］。本研究將患者分為術(shù)中無(wú)法完整切除組及擴(kuò)大切除組，根據(jù)中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南（2015）［7］中界定的術(shù)后殘留，研究顯示，術(shù)后殘留組TBF：（85.97±17.54）mL/min，nTBF：4.19±1.58；術(shù)后殘腔組TBF：（26.51±8.93）mL/min，nTBF：0.91±0.44，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。從本研究ASL圖可以看出膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留組呈高血流灌注圖，術(shù)后殘腔組呈低血流灌注圖表現(xiàn)；定量參數(shù)分析，無(wú)論是標(biāo)準(zhǔn)化前還是標(biāo)準(zhǔn)化后，術(shù)后殘留組TBF與nTBF均高于術(shù)后殘腔組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致［13］。提示3D-ASL能夠根據(jù)TBF補(bǔ)充判斷高級(jí)版膠質(zhì)瘤切除程度及術(shù)后殘留情況。

在CT及MRI圖像上，對(duì)于HGG，部分患者術(shù)前病灶也并不都表現(xiàn)增強(qiáng)，而術(shù)后血腦屏障破壞、術(shù)后膠質(zhì)增生等因素又可表現(xiàn)出增強(qiáng)，故常規(guī)T1W1增強(qiáng)不易區(qū)分是術(shù)后的改變還是術(shù)后的殘留?；贑T及MRI勾畫(huà)靶區(qū)的方法，有可能對(duì)術(shù)后殘留的腫瘤組織認(rèn)識(shí)不足，對(duì)靶區(qū)的設(shè)計(jì)缺乏全面的考慮，使部分腫瘤細(xì)胞處于低劑量照射范圍內(nèi)；根據(jù)治療指南術(shù)后MRI復(fù)查應(yīng)選擇T1增強(qiáng)加上多種功能成像的多模態(tài)MRI檢查方法，其中灌注檢查是具有重要鑒別參考價(jià)值的檢查方法；而3D-ASL技術(shù)對(duì)于HGG內(nèi)部血流灌注的觀察、術(shù)后病灶區(qū)域血流灌注差異的觀察及檢測(cè)評(píng)估均是可行的。目前關(guān)于是否需要對(duì)HGG術(shù)后殘留的病灶組織進(jìn)行局部加量等問(wèn)題各腫瘤中心均有不同觀點(diǎn)，Iuchi等［14］對(duì)25例惡性膠質(zhì)瘤患者采用調(diào)強(qiáng)同期推量單純放療，單次分割劑量1.8 Gy，同時(shí)給予野中野同期推量2.5 Gy/次，總劑量最大達(dá)到了68.0 Gy，結(jié)果顯示，1、2年生存率分別為71.4%、53.6%。鐘良志等［15］對(duì)37例HGG行低分割同步推量至計(jì)劃大體腫瘤靶體積（plan gross tumor target volume，PGTV）：2.37 Gy/次，結(jié)果顯示，1、2、3年生存率分別為81.1%、77.4%、62.1%。因此，能否通過(guò)適當(dāng)提高放療劑量及分割模式進(jìn)一步改善HGG患者的療效，值得進(jìn)一步探索。提示3D-ASL可以為進(jìn)一步探索提高術(shù)后殘留放療劑量的相關(guān)臨床研究提供技術(shù)支持。

3D-ASL技術(shù)操作簡(jiǎn)單易行、安全無(wú)創(chuàng)、圖像處理簡(jiǎn)便、無(wú)需注射外源造影劑，避免了加重誘發(fā)腎源性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。其檢查成本低，可用作膠質(zhì)瘤術(shù)前術(shù)后評(píng)估的常用診斷手段。磁共振3D-ASL技術(shù)聯(lián)合對(duì)比增強(qiáng)掃描可以半定量測(cè)定HGG灌注情況，對(duì)于HGG患者的術(shù)后殘留有定位及定性診斷的價(jià)值，對(duì)于精確勾畫(huà)放療靶區(qū)具有實(shí)用價(jià)值。