曲妥珠單抗輔助化療對(duì)HER-2陽(yáng)性晚期胃癌療效及P53、EGFR表達(dá)影響

蘭慧 謝艷茹 周月芬 邊樂(lè)超 王永輝 吳敏華

[摘要] 目的 探討曲妥珠單抗輔助化療對(duì)HER-2陽(yáng)性晚期胃癌療效及P53、EGFR表達(dá)的影響。 方法 選取2015年1月～2017年12月于我院就診的HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者78例，采用數(shù)字隨機(jī)法均分為觀察組（n=39）與對(duì)照組（n=39），對(duì)照組給予IP化療方案治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療，比較兩組患者的治療效果。結(jié)果 觀察組的治療總有效率66.67%顯著高于對(duì)照組的43.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者治療后的P53陽(yáng)性率為38.46%、EGFR陽(yáng)性率為41.02%，均顯著低于對(duì)照組的61.54%、64.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 曲妥珠單抗輔助IP化療方案治療HER-2陽(yáng)性晚期胃癌的臨床療效顯著，有效降低P53、EGFR蛋白陽(yáng)性率，毒副反應(yīng)耐受，具有臨床推廣使用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] HER-2陽(yáng)性晚期胃癌;曲妥珠單抗;IP化療;P53;EGFR

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）27-0036-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of trastuzumab adjuvant chemotherapy on HER-2 positive advanced gastric cancer and the expression of P53 and EGFR. Methods A total of 78 patients with HER-2 positive advanced gastric cancer who were admitted in our hospital from January 2015 to December 2017 were enrolled and divided into the observation group（n=39） and the control group （n=39）. The control group was treated with IP chemotherapy， and the observation group was treated with trastuzumab on the basis of this. And the therapeutic effects of the two groups were compared. Results The total effective rate of treatment in the observation group was 66.67%， significantly higher than that in the control group（43.59%）. The difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. The positive rate of P53 （38.46%） and the positive rate of EGFR （41.02%） in the observation group after treatment was significantly lower than that of the control group （61.54%， 64.10%）. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The trastuzumab-assisted IP chemotherapy in the treatment of HER-2 positive advanced gastric cancer has significant clinical efficacy， which can effectively reduce the positive rate of P53 and EGFR protein， with tolerance to toxicity and side effects， and has clinical value.

[Key words] HER-2 positive advanced gastric cancer; Trastuzumab; IP chemotherapy; P53; EGFR

胃癌是發(fā)生在胃黏膜上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率占消化道惡性腫瘤的首位，死亡率高，嚴(yán)重危及我國(guó)人們的生命安全。HER-2基因?qū)儆贖ER家族，能夠調(diào)控腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。有研究證實(shí)，25%～30%的晚期胃癌患者會(huì)出現(xiàn)HER-2陽(yáng)性[1]。曲妥珠單抗能夠選擇性作用HER-2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。IP化療方案被廣泛應(yīng)用于食管癌、肺癌、宮頸癌的治療中，效果良好。因此，本文旨在探討曲妥珠單抗輔助IP化療方案治療HER-2陽(yáng)性晚期胃癌的臨床療效，以期為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年12月于我院就診的HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者78例，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)編制的1999年版《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》中HER-2陽(yáng)性晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];KPS評(píng)分≥60分;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;患者知情且同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：化療禁忌;精神疾病;神經(jīng)疾病;嚴(yán)重感染疾病;妊娠期、哺乳期等患者。采用隨機(jī)數(shù)字法將其均分為觀察組（n=39）與對(duì)照組（n=39）。觀察組：男21例，女18例，年齡42～76歲，平均（59.45±8.23）歲;腫瘤分型：低分化腺癌19例，中分化腺癌14例，黏液腺癌6例。對(duì)照組：男23例，女16例，年齡45～75歲，平均（60.28±8.29）歲;腫瘤分型：低分化腺癌16例，中分化腺癌15例，黏液腺癌8例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組? 給予IP化療方案治療，具體為：鹽酸伊立替康注射液[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084572，規(guī)格：5 mL：0.1 g/支]60 mg/m2靜脈滴定，d1、d8;順鉑氯化鈉注射液（貴州漢方制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020272，規(guī)格：30 mg/支）30 mg/m2靜脈滴定，d1、d2、d3。

1.2.2 觀察組? 在此基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗治療，具體為：注射用曲妥珠單抗（Genentech Inc，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110020，規(guī)格：440 mg/瓶）8 mg/m2靜脈滴定，d1。治療21 d為一個(gè)周期，兩組患者均治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床療效參照WHP實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），治療總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。檢測(cè)兩組患者治療前后的P53、EGFR蛋白表達(dá)情況，按照陽(yáng)性著色程度評(píng)分，0～2分為陰性，3分及以上為陽(yáng)性。不良反應(yīng)分為惡心嘔吐、肝功能損害、骨髓抑制、手足綜合征等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較

觀察組的治療總有效率66.67%顯著高于對(duì)照組的43.59%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;見(jiàn)表1。

2.2 兩組P53、EGFR表達(dá)比較

觀察組患者治療后的P53陽(yáng)性率為38.46%、EGFR陽(yáng)性率為41.02%，均顯著低于對(duì)照組的61.54%、64.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

胃癌作為臨床中發(fā)病率較高的惡性腫瘤，已經(jīng)對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，早期胃癌臨床特征不典型，所以臨床中絕大多數(shù)胃癌患者就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為晚期胃癌，錯(cuò)失治療良機(jī)[4]。胃癌如果沒(méi)有及時(shí)發(fā)現(xiàn)，不斷進(jìn)展，就會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的消化道癥狀，主要表現(xiàn)為胃耐受性差、食物無(wú)味、飽脹感、貧血和腹痛，主要伴有隱痛和不適及體重減輕和一般虛弱[5]。如果癌癥進(jìn)一步擴(kuò)散，則會(huì)在該部位引起癥狀。如果胃癌轉(zhuǎn)移至肺或胸腔積液，出現(xiàn)咳嗽和呼吸困難[6-7]。腹水可在轉(zhuǎn)移至肝臟和腹膜時(shí)產(chǎn)生，當(dāng)嚴(yán)重和持續(xù)的上腹部疼痛放射到肩部和背部時(shí)，通常表明腫瘤已經(jīng)侵入胰腺[8]。上腹部壓痛是晚期癌癥最常見(jiàn)的癥狀。有些患者可能感到上腹部腫塊，結(jié)實(shí)不規(guī)則，有壓痛。能否發(fā)現(xiàn)腹部腫塊取決于腫瘤的位置、大小和厚度以及患者的腹壁，其中在更多的胃竇癌患者中可以檢測(cè)到腹部腫塊[9-10]。當(dāng)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，左鎖骨上部和內(nèi)側(cè)可感覺(jué)到硬結(jié)節(jié)，不能移動(dòng)。

研究發(fā)現(xiàn)，胃癌可分為HER2陰性和陽(yáng)性。HER2是人表皮生長(zhǎng)因子受體-2的縮寫(xiě)，其表達(dá)在人體某些正常細(xì)胞的表面[11]。在正常細(xì)胞中，HER2從外部向內(nèi)部發(fā)送生長(zhǎng)信號(hào)，告訴細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂。如果癌癥患者過(guò)量表達(dá)HER2，則癌細(xì)胞表面有太多的HER2蛋白，可刺激癌細(xì)胞瘋狂生長(zhǎng)，增加侵襲性，并較快地復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[12]。因此，在胃癌確診后，患者應(yīng)盡早接受標(biāo)準(zhǔn)的HER2檢測(cè)，以確定其HER2狀態(tài)。中國(guó)每年大約有22%的新胃癌病例HER2陽(yáng)性[13-14]。含赫賽汀的靶向治療可用于此類(lèi)患者，不僅可以減少因治療不當(dāng)而造成的延遲和資源浪費(fèi)，而且可以顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，降低死亡的風(fēng)險(xiǎn)[15]。P53、EGFR蛋白在胃癌中均有表達(dá)，能夠一定程度的促進(jìn)胃癌發(fā)生發(fā)展。P53蛋白是P53基因突變的產(chǎn)物，是一種腫瘤促進(jìn)因子，能夠消除正常P53的功能，通過(guò)抑制P53蛋白異常表達(dá)能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性，以達(dá)到抗癌作用[16-17]。EGFR是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一，是G蛋白、各細(xì)胞因子等多種信號(hào)通路的交匯點(diǎn)，能夠通過(guò)各種途徑抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，以促進(jìn)細(xì)胞增殖[18]。曲妥珠單抗是抗HER-2的單克隆抗體，可阻止人體表皮生長(zhǎng)因子在HER-2上的附著，降低胃癌細(xì)胞中HER-2的表達(dá)，阻斷癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，減少腫瘤局部新生血管形成，從而阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[19];與IP化療方案聯(lián)合應(yīng)用能夠有效改善化療效果，抑制胃癌的發(fā)展。觀察組的治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組患者治療后的P53、EGFR陽(yáng)性率顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗輔助IP化療方案治療HER-2陽(yáng)性晚期胃癌的臨床療效顯著，且未提供不良反應(yīng)，安全性高[20]。

綜上所述，曲妥珠單抗輔助IP化療方案治療HER-2陽(yáng)性晚期胃癌的臨床療效顯著，有效降低P53、EGFR蛋白陽(yáng)性率，毒副反應(yīng)耐受，具有臨床推廣使用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 宋子正，李靖華，臧愛(ài)民，等.曲妥珠單抗聯(lián)合化療對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者療效及血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J].中國(guó)藥房，2016，27（23）：3249-3251.

[2] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì).新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，1999：105

[3] 俞悅，周愛(ài)萍，曾益新，等.HER2陽(yáng)性胃癌的治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床，2017，44（2）：59-63.

[4] 楊劍霞. 曲妥珠單抗聯(lián)合改良DCF方案治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者的護(hù)理[J].中華現(xiàn)代護(hù)理雜志，2013， 19（27）：3362-3364.

[5] Hoegh A，Lindholt JS. Basic science review.Vascular distensibility as a predictive tool in the managementof small asymptomatic abdominal aortic aneurysms[J]. Vasc Endovascular Surg，2009，43（4）：333-338.

[6] Shingu Y，Shiiya N，Ooka T，et al. Augmentation index is elevated in aortic aneurysm and dissection[J]. Ann Thorac Surg，2014，87（5）：1373-1377.

[7] 李新，孫光斌. 曲妥珠單抗對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性晚期胃癌患者的療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2016，56（44）：67-69.

[8] 趙鵬，陳炳光，莫如康，等. 曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑治療HER-2陽(yáng)性晚期胃癌的應(yīng)用[J]. 國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2012，18（22）：3312-3315.

[9] Várady E，F(xiàn)eher E，Levai A，et al. Estimatin of vessel age and early diagnose of atherosclerosis in progeria syndrome by using echo-tracking[J].C lin Hemorheol Microcirc，2014，44（4）：297-301.

[10] Guerin O，Soto ME，Brocker P，et al. Nutritional status assessment during Alzheimers disease[J]. Nutr Health Aging，2012，9（2）：81-84.

[11] Araki T，Emoto M，Teramura M，et al. Effect of adiponect in on carotid arterial stiffness in type 2 diabetic patients treated with pioglitazone and metformin[J]. Metabolism，2012，55（8）：996-1001.

[12] Brodszki J，Lnne T，Marsál K，et al. Impaired vascular growth in late adolescence after intrauterine growth restriction[J]. Circulation，2011，111（20）：2623- 2628.

[13] 高立冬，吳紅衛(wèi). 雷替曲塞聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期胃癌的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（18）：2013-2014.

[14] Mori A，Uchida N，Inomo A，et al. Stiffness of systemic systemic arteriesinappropriate-and-small-for-gestational-age newborn infants[J]. Pediatrics Laboratory Investigation，2006，118（3）：1035-1041.

[15] 霍丹，張小麗，馬玉芳，等. 雷替曲塞聯(lián)合多西他賽治療晚期胃癌的臨床研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2011， 13（10）：27-29.

[16] Fassbender A，Verbeeck N，B？觟rnigen D. Combined mRNA microarray and proteomic analysis of eutopic endometrium of women with and without endometriosis[J]. Human Reproduction，2012，27（7）：2020-2029.

[17] Hu WP，Tay SK，Zhao Y. Endometriosis specific genes identified by real-time reverse transcription polymerase chain reaction expression profiling of endometriosis versus autologous uterine endometrium[J]. J Clin Endocrinol Metab，2006，91（1）：228-238.

[18] Hur SE，Lee JY，Moon HS，et al. A ngiopoietin-1，angiopoietin-2 and tie-2 expression in eutopic endometrium in advanced endometriosis[J]. Mol Hum Reprod，2006， 12（7）：421-426.

[19] Matsuzaki S，Darcha C. Adenosine triphosphate- binding cassette transporter G2 expression in endometriosis and in endometrium from patients with and without endometriosis[J]. Fetil Steril，2012，98（6）：1512-1520.

[20] Brosens I，Brosens JJ，Benagiano G. The eutopic endometrium in endometriosis：Are the changes of clinical significance[J]. Reprod Biomed Online，2012，24（5）：496-502.

（收稿日期：2018-12-21）