基于機(jī)器學(xué)習(xí)的醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析與臨床應(yīng)用

孫濤 徐秀林

摘 要：醫(yī)療大數(shù)據(jù)指數(shù)目龐大、增長迅速、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、隱藏價值高的數(shù)據(jù)。機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)能夠有效分析醫(yī)療大數(shù)據(jù)的內(nèi)部聯(lián)系，對疾病的早期診斷及預(yù)后具有重要臨床指導(dǎo)意義。闡述了機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在醫(yī)療大數(shù)據(jù)中的應(yīng)用及研究進(jìn)展，包括在大數(shù)據(jù)分析中的回歸分析、決策樹、基于內(nèi)核的算法、降低維度算法等淺層機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、自動編碼器、深度信念網(wǎng)絡(luò)等深度學(xué)習(xí)算法模型，以及各個算法模型的臨床應(yīng)用，分析了機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)療數(shù)據(jù)挖掘中的應(yīng)用前景和存在的技術(shù)難題。

關(guān)鍵詞：醫(yī)療大數(shù)據(jù);機(jī)器學(xué)習(xí);診斷及預(yù)后;深度學(xué)習(xí);臨床應(yīng)用

1 醫(yī)療大數(shù)據(jù)

大數(shù)據(jù)指無法使用傳統(tǒng)工具或方法進(jìn)行分析處理的、具有復(fù)雜關(guān)系的龐大數(shù)據(jù)集合，需要利用縱向信息對數(shù)據(jù)進(jìn)行補充分析[1]。醫(yī)療大數(shù)據(jù)是醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)產(chǎn)生的一切與生命科學(xué)相關(guān)的復(fù)雜大數(shù)據(jù)[2]。這些數(shù)據(jù)數(shù)目龐大、增長迅速、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、隱藏價值高，具備多樣性、時間性、缺失性、冗雜性、隱私性等特性。在醫(yī)學(xué)信息化時代，挖掘海量醫(yī)療大數(shù)據(jù)的內(nèi)在信息價值成為服務(wù)臨床的一種選擇。

醫(yī)療大數(shù)據(jù)來源不僅僅局限于醫(yī)療過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，而是多方式多途徑產(chǎn)生的，來源大體可概括為 [2]：①產(chǎn)生于醫(yī)院醫(yī)療過程中的電子病歷檔案、影像檢查記錄、檢驗檢查記錄、用藥信息記錄、手術(shù)記錄等醫(yī)療數(shù)據(jù);②醫(yī)學(xué)科研或疾病監(jiān)測產(chǎn)生的大數(shù)據(jù);③基于物聯(lián)網(wǎng)的個人身體體征和活動的自我量化數(shù)據(jù);④區(qū)域協(xié)同衛(wèi)生服務(wù)平臺匯集整合的數(shù)據(jù);⑤基因組、單細(xì)胞表型、宏基因組、生物醫(yī)學(xué)圖像等生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)。醫(yī)療大數(shù)據(jù)來源的多方式多途徑雖然增加了復(fù)雜性，但也為臨床提供了多樣性的研究價值。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)

1956年，達(dá)特茅斯會議上計算機(jī)科學(xué)家首次提出了“人工智能”概念[3]，期望通過剛剛問世的計算機(jī)創(chuàng)造出擁有和人類同等智慧的機(jī)器。作為人工智能最重要的技術(shù)，機(jī)器學(xué)習(xí)概念由此產(chǎn)生并被人們所認(rèn)識和接受，其定義為不以代碼編程為直接手段就能讓計算機(jī)擁有學(xué)習(xí)能力的方法總稱。機(jī)器學(xué)習(xí)的生命周期是一個以自主學(xué)習(xí)、判斷預(yù)測為目標(biāo)，以大數(shù)據(jù)集為數(shù)據(jù)支持，建立機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型并不斷評估和優(yōu)化模型，最終利用模型對未知數(shù)據(jù)組成的事件作出預(yù)測，并將預(yù)測輸出反饋給模型的過程[4]。機(jī)器學(xué)習(xí)生命周期如圖1所示，分為4個階段：①定義目標(biāo)和假設(shè)、明確問題類型;②數(shù)據(jù)收集，準(zhǔn)備用于訓(xùn)練模型的歷史數(shù)據(jù);③建模和評估，即利用訓(xùn)練數(shù)據(jù)建立模型，并對建立的模型進(jìn)行全面評估，針對評估結(jié)果優(yōu)化模型，提高模型的準(zhǔn)確性和可擴(kuò)展性;④驗證模型在驗證集上的預(yù)測效果，檢查模型預(yù)測新數(shù)據(jù)的能力。

3 機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型

3.1 淺層機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型

為了獲得模型最優(yōu)解，根據(jù)輸入變量類型的不同，可按照學(xué)習(xí)方式將機(jī)器學(xué)習(xí)分為監(jiān)督學(xué)習(xí)、無監(jiān)督學(xué)習(xí)、半監(jiān)督學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)[5]。監(jiān)督學(xué)習(xí)通過一個已明確輸入變量以及期望輸出變量的訓(xùn)練樣本集去訓(xùn)練模型，以不提供額外輸出的輸入數(shù)據(jù)代入模型獲得輸出量，如果實際輸出與期望輸出不一致則繼續(xù)調(diào)整模型，直到模型產(chǎn)生適當(dāng)?shù)妮敵?無監(jiān)督學(xué)習(xí)和監(jiān)督學(xué)習(xí)最明顯的差異是，無監(jiān)督學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)集是未記號、不明確的，它比監(jiān)督學(xué)習(xí)更寬松。正是由于大量未記號的數(shù)據(jù)集存在，使無監(jiān)督學(xué)習(xí)具有更廣泛的適用性;半監(jiān)督學(xué)習(xí)結(jié)合了前兩種學(xué)習(xí)方式特點，一個有樣本集記號，另一個沒有記號，用這兩個樣本集進(jìn)行模型訓(xùn)練;在強(qiáng)化學(xué)習(xí)中，模型通過對不同交互情景采取適當(dāng)措施對輸入作出期望行為，并對行為作出獎懲，以求最大限度地提高模型績效。

醫(yī)療大數(shù)據(jù)領(lǐng)域中運用的淺層機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型有回歸分析、決策樹、基于內(nèi)核的算法、降低維度算法等。邏輯回歸算法（Logistic Regression，LR）是常用的回歸分析算法，它通過確定單個變量或者多個變量的影響權(quán)重建立關(guān)系模型。決策樹算法（Decision Tree，DT）是一種遞歸尋優(yōu)的樹狀模型。基于內(nèi)核的算法最常用的是支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM），它先建立高階的向量空間，再通過映射關(guān)系將數(shù)據(jù)映射到高階向量空間。降低維度算法常用的是主成分分析法（Principal Component？Analysis，PCA）和偏最小二乘回歸法（Partial Least Squares？Regression，PLSR），兩者皆通過降低特征維度重組數(shù)據(jù)集。其中回歸分析、決策樹和降低維度算法屬于無監(jiān)督學(xué)習(xí)，基于內(nèi)核的算法屬于監(jiān)督學(xué)習(xí)。醫(yī)療大數(shù)據(jù)領(lǐng)域主要使用的淺層機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型如表1所示。

3.2 深度學(xué)習(xí)算法模型

多層感知器計算在當(dāng)時是一個復(fù)雜問題，沒有便捷的解決辦法。20世紀(jì)80年代后期出現(xiàn)了一種名為反向傳播（Back propagation，BP）算法，解決了多層感知器大量繁瑣的計算問題[10-13]。但多層感知器也存在令人詬病的問題：雖然有了BP算法支持，然而模型訓(xùn)練仍需很長時間，而且局部最優(yōu)解問題在模型訓(xùn)練優(yōu)化過程中始終存在，導(dǎo)致優(yōu)化效果較差。2006年，Hinto[14]提出了“深度置信網(wǎng)絡(luò)”概念。在“深度置信網(wǎng)絡(luò)”中首次運用了“前訓(xùn)練”方式，即先逐層尋找權(quán)值最優(yōu)解，再通過“細(xì)調(diào)”技術(shù)對整個模型進(jìn)行優(yōu)化，這使得神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)各層的初始權(quán)值較優(yōu)，能使整個網(wǎng)絡(luò)收斂到理想的局部極值。多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興起使深度學(xué)習(xí)的學(xué)科分支逐漸形成。多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖4所示，在輸入層和輸出層之間增加若干中間層，形成具有多級計算層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

醫(yī)療大數(shù)據(jù)領(lǐng)域中運用的深度學(xué)習(xí)算法模型主要有卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（recurrent neural network，RNN）、自動編碼器（auto-encoder，AE）、深度信念網(wǎng)絡(luò)（deep belief network，DBN）等，如表2所示。

4 機(jī)器學(xué)習(xí)算法臨床應(yīng)用

4.1 回歸分析算法

回歸分析算法模擬若干個變量之間的依賴關(guān)系，建立這種依賴關(guān)系的模型稱為回歸關(guān)系模型，它的主要優(yōu)點是體現(xiàn)多個自變量對因變量的影響重要度大小，能準(zhǔn)確找出對因變量影響大的那些自變量因子。Direkvandmoghadam等 [15]利用單變量logistic回歸分析和多變量logistic回歸分析研究了2014年伊朗西部伊拉姆衛(wèi)生中心444名性功能障礙女性患者的患病率與預(yù)測變量之間的依賴關(guān)系。單變量logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性性功能障礙與年齡、初潮年齡、妊娠次數(shù)、胎次和受教育程度之間存在顯著相關(guān)性（P<0.05）;多變量logistic回歸分析結(jié)果顯示，初潮年齡、受教育水平和妊娠次數(shù)是導(dǎo)致女性性功能障礙的主要影響變量。Huang等 [16]利用Logistic回歸分析了544例具有完整臨床數(shù)據(jù)的食道-賁門癌患者，將是否發(fā)生術(shù)后吻合口瘺作為結(jié)局變量，將潛在危險因素，如年齡、性別、糖尿病史、是否接受腹腔鏡手術(shù)、吸煙史等作為自變量代入Logistic回歸模型，結(jié)果顯示性別為女性、接受腹腔鏡手術(shù)、術(shù)后出現(xiàn)低蛋白血癥和術(shù)后腎功能不全是導(dǎo)致術(shù)后吻合口瘺的重要影響因素。

4.2 決策樹算法

決策樹算法是建立在多個策略抉擇基礎(chǔ)上形成的樹狀預(yù)測模型，它顯示特征與分類結(jié)果之間的映射關(guān)系。Kim等 [17]收集了208例黃疸患兒的核磁共振成像（MRI）數(shù)據(jù)和超聲（US）數(shù)據(jù)，其中112例患兒有膽道閉鎖（BA），96例患兒無BA，患兒平均年齡為58.7天。通過比較并評估這兩組患兒的MRI表現(xiàn)和US表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)不可見膽總管的MRI表現(xiàn)、膽囊異常以及MRI門靜脈周圍信號最大直徑變化（MR-TCT）是診斷BA的良好鑒別因素，在此基礎(chǔ)上利用決策樹建立了BA診斷模型，測試結(jié)果顯示其靈敏度、特異性和準(zhǔn)確率分別達(dá)到了97.3%，94.8%和96.2%（靈敏度表示模型測試陽性與疾病真實陽性的比值，特異性表示模型測試陰性與疾病真實陰性的比值）。Tayefi等 [18]利用決策樹算法建立了一種冠心病預(yù)測模型，實驗收集2 346例數(shù)據(jù)，其中1 159例數(shù)據(jù)由健康者提供，1 187例來自接受過冠狀動脈造影患者（其中405例為陰性血管造影，其他782例為陽性血管造影），特征變量采用臨床生物標(biāo)志物和若干已知的傳統(tǒng)風(fēng)險因素結(jié)合的10個變量組合，包括年齡、性別、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、收縮壓（SBP）、高度敏感的C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、總膽固醇（TC）、舒張壓（DBP）和高密度脂蛋白（HDL），結(jié)果顯示模型識別冠心病風(fēng)險因素的準(zhǔn)確率較高，靈敏度、特異性和準(zhǔn)確率分別達(dá)到了96%、87%、94%。此外，研究表明生物標(biāo)志物hs-CRP是第一位的危險因素，其次是FBG、性別和年齡。

4.3 降低維度算法

降低維度算法是一種非監(jiān)督學(xué)習(xí)算法。在機(jī)器學(xué)習(xí)中，過多的特征維度會隱藏數(shù)據(jù)的真實結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致模型出現(xiàn)過擬合。因此，降低過多的特征維度有利于解析數(shù)據(jù)的真實結(jié)構(gòu)，提高模型的泛化能力。臨床上心電圖（ECG）信號的細(xì)微變化可用于診斷心臟異常，但在心臟疾病的預(yù)后中，由于存在噪聲，導(dǎo)致從心電信號中提取特征極其困難。Kaur等 [19]提出一種結(jié)合擴(kuò)展卡爾曼濾波器和離散小波變換的混合技術(shù)降低噪聲，并利用PCA提取ECG信號中R波和QRS波群的特征信號，再利用去噪和特征提取后的ECG信號計算心率，得出心律失常類型。將心率失常分類結(jié)果與MIT-BIH心律失常數(shù)據(jù)庫比對，結(jié)果顯示陽性預(yù)測率和檢測錯誤率分別達(dá)到99.93%、99.98%和0.079%，顯示該方法的靈敏度結(jié)果優(yōu)于其它方法。Zhang等 [20]設(shè)計了一種基于縮放頻譜圖和PLSR方法對心音圖（PCG）信號進(jìn)行分類，研究分為心臟周期評估、頻譜圖縮放、特征降維和模型分類4個步驟。首先將香農(nóng)能量進(jìn)行的心音包絡(luò)短時平均幅度差作為心臟周期評估標(biāo)準(zhǔn);其次計算心動周期頻譜圖作為數(shù)據(jù)特征維度。由于不同PCG信號計算出的頻譜圖大小不同，所以對頻譜圖采用雙線性插值得到大小恒定的縮放頻譜圖，但這些頻譜圖依然存在大量不相關(guān)和重復(fù)的信息，因此采用PLSR降低頻譜圖的特征維度;最后利用SVM對信號進(jìn)行分類。結(jié)果顯示該方法與傳統(tǒng)的PCG信號分類方法相比，分類效果理想，準(zhǔn)確率提高了18%。

4.4 基于內(nèi)核的算法臨床應(yīng)用

基于內(nèi)核的算法主要建立一個高階向量空間，將研究數(shù)據(jù)通過映射關(guān)系輸入到高階向量空間，這樣能更容易解決回歸和分類問題。SVM是應(yīng)用最廣泛的基于內(nèi)核的算法模型，它在處理樣本量小、維度高、非線性的數(shù)據(jù)時有很大優(yōu)勢。Suvarna 等 [21]利用SVM建立了一種化學(xué)性皮膚灼傷分類器，實驗的120例化學(xué)性皮膚灼傷圖像數(shù)據(jù)來自醫(yī)院的圖像數(shù)據(jù)庫。首先提取圖像中灼傷部位的顏色和紋理特征，根據(jù)提取特征將灼傷分為表面灼傷、部分灼傷、全灼傷，再將分類好的灼傷圖像數(shù)據(jù)集均分為3組代入SVM進(jìn)行訓(xùn)練及測試，結(jié)果顯示二次核SVM分類效果最好且三組測試結(jié)果的靈敏度均超過82%，特異性均超過92%。Soares 等 [22]利用二進(jìn)制SVM研究血液熒光光譜進(jìn)行結(jié)直腸癌 （CRC）識別，然后利用一類SVM（one-class SVM）對之前識別結(jié)果中的非CRC樣本（異常樣本）進(jìn)行檢測，確認(rèn)異常樣本是否存在非惡性病變。研究數(shù)據(jù)為12 341個血液熒光光譜波長組成的數(shù)據(jù)集，實驗結(jié)果顯示，CRC檢測的靈敏度和特異性分別為0.87和0.95，非惡性檢測靈敏度和特異性分別為0.60和0.79。與傳統(tǒng)結(jié)直腸癌識別方法相比，該方法準(zhǔn)確性更高，需要的特征更少，還提供了非惡性病變診斷的擴(kuò)展檢測方法。

4.5 深度學(xué)習(xí)算法

深度學(xué)習(xí)主要應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像分析中。Litjens等 [23]利用深度學(xué)習(xí)的CNN在蘇木素和伊紅（H&E）染色切片圖像中分別鑒定前列腺癌和診斷檢測乳腺癌前哨淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移。樣本數(shù)據(jù)集為254名患者的活檢切片標(biāo)本，使用3DHistech Pannoramic 250 Flash II掃描儀將切片標(biāo)本數(shù)字化，再提取相應(yīng)的小原型圖像區(qū)域訓(xùn)練CNN，使得CNN能識別數(shù)據(jù)集中的癌癥區(qū)域。結(jié)果顯示前列腺癌鑒定的受試者工作特征曲線（ROC）下面積（AUC）在切片水平上可達(dá)到0.99，乳腺癌前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測的AUC達(dá)到0.88（AUC是模型分類結(jié)果的評價標(biāo)準(zhǔn)，AUC越接近1模型分類越準(zhǔn)確）。Xie等 [24]在研究肌肉萎縮疾病的早期診斷中提出了一種空間發(fā)條式遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（空間CW-RNN），該研究的樣本數(shù)據(jù)量為150張骨骼肌顯微鏡圖像。首先把每個圖像分成一組非重疊的塊狀圖像，并把圖像的2D結(jié)構(gòu)信息編碼到每個塊狀圖像中。同時利用結(jié)構(gòu)化回歸給塊狀圖像分配預(yù)測掩碼，進(jìn)行高效訓(xùn)練，并利用數(shù)字化肌肉顯微圖像測試由空間CW-RNN建立的肌肉分割方法模型。結(jié)果顯示，空間CW-RNN學(xué)習(xí)圖像全局背景信息用于區(qū)分肌內(nèi)膜、肌萎縮和血管的能力優(yōu)于多層感知、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等現(xiàn)有技術(shù)。

5 結(jié)語

人工智能的重要技術(shù)之一機(jī)器學(xué)習(xí)廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，海量的醫(yī)療數(shù)據(jù)完美契合了機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)。相比于傳統(tǒng)臨床診斷，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析具有時間短、人力資源少、成本低、規(guī)避人為誤差、診斷速度快的優(yōu)點，能提供完善的客觀性評價和準(zhǔn)確性描述，所建立的機(jī)器學(xué)習(xí)模型還可通過學(xué)習(xí)信息數(shù)據(jù)得到自我改進(jìn)，有效提高了臨床診療水平，促進(jìn)醫(yī)療健康事業(yè)發(fā)展。

在醫(yī)療大數(shù)據(jù)中，一個結(jié)果變量通常對應(yīng)高維度的特征變量，如何選擇臨床特征變量是醫(yī)療大數(shù)據(jù)機(jī)器學(xué)習(xí)的重要任務(wù)。面對一個確定的結(jié)果變量，首先要解決的問題是如何擴(kuò)大特征范圍，分析特征與結(jié)果變量的相關(guān)性，保留那些相關(guān)性大的特征因子，但這種方法存在一定的局限性，如忽略了特征變量之間的組合關(guān)系對于結(jié)果變量的影響大小。因此，模型算法的選擇和參數(shù)的優(yōu)化就顯得十分重要。

機(jī)器學(xué)習(xí)模型選擇取決于算法所要實現(xiàn)的目標(biāo)，分類和預(yù)測是主要研究目的。在此基礎(chǔ)上結(jié)合數(shù)據(jù)集的各種屬性，如數(shù)據(jù)規(guī)模、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)等，以及現(xiàn)有計算資源、任務(wù)進(jìn)度安排等因素選擇合適的模型算法。此外，醫(yī)療數(shù)據(jù)具有高復(fù)雜、不完整、冗余程度高的特性，模型的選擇趨于多向。因此，比較多個算法的優(yōu)劣是進(jìn)行模型算法選擇的基礎(chǔ)。

所有機(jī)器學(xué)習(xí)模型算法都有合適的參數(shù)范圍。在邏輯回歸中需要確定回歸系數(shù)，即模型中各個特征變量的權(quán)重大小。在決策樹中需要選擇分類的變量。如何基于特定算法的參數(shù)特點尋找最優(yōu)參數(shù)，以此提高模型的泛化能力，是今后研究的重點。

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（責(zé)任編輯：杜能鋼）