內(nèi)鏡下胃底靜脈內(nèi)注射組織膠聯(lián)合聚桂醇治療肝硬化食管胃底靜脈曲張的應(yīng)用價(jià)值

孔夢娟 周 賢 羅小慶

(西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：1061658232@qq.com)

肝硬化門靜脈高壓所致食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal gastric fundal variceal bleeding，EGVB)為消化內(nèi)科常見危急重癥，重度EGVB可導(dǎo)致消化道大出血，甚至危及生命[1]。EGVB的病死率高達(dá)30%，1年內(nèi)再出血的發(fā)生率為30%[2]。目前臨床上治療EGVB的方法包括內(nèi)鏡、介入及外科手術(shù)治療等，其中內(nèi)鏡治療以組織膠注射術(shù)、硬化劑注射術(shù)、曲張靜脈套扎及上述兩種或多種方法聯(lián)合治療常見[3]。既往研究顯示，聚桂醇是一種常用的治療靜脈曲張的泡沫硬化劑，其注入血管后可增大與血管內(nèi)皮的接觸面，延長接觸時(shí)間，從而增強(qiáng)止血效果[4]。本研究探討內(nèi)鏡下組織膠聯(lián)合聚桂醇治療肝硬化食管胃底靜脈曲張(esophageal gastric fundal varices，EGV)的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年8月至2018年6月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科確診的197例肝硬化EGV患者的臨床資料。所有患者均符合《食管胃底靜脈曲張內(nèi)鏡下診斷和治療規(guī)范試行方案》[5]中EGV診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)及內(nèi)鏡確診為肝硬化所致EGV的患者；(2)既往未采用其他手術(shù)方案治療且臨床依從性好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嚴(yán)重機(jī)體病變者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)存在肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者。根據(jù)治療方式分為兩組，其中行組織膠聯(lián)合聚桂醇治療的72例患者為聯(lián)合聚桂醇組，行單純組織膠治療的125例患者為單純組織膠組。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究均獲得患者及其家屬知情同意。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 器械和材料 Q-260型電子胃鏡購自O(shè)lympus公司，組織膠黏合劑(α-氰基丙烯酸正丁酯)購自北京瞬康醫(yī)用膠有限公司(批號：140728)，50%葡萄糖購自上海信誼金朱藥業(yè)有限公司(批號：14070802，規(guī)格：20 mL/支)，聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇醚)購自陜西天宇制藥有限公司(批號：20140402，規(guī)格10 mL/支)。

1.3 注射方法 (1)聯(lián)合聚桂醇組：采用“改良三明治夾心法”[3]內(nèi)鏡下胃底靜脈內(nèi)注射組織膠聯(lián)合聚桂醇。首先在內(nèi)鏡下尋找靶向注射部位，確定穿刺點(diǎn)后，向內(nèi)鏡通道孔注射50%葡萄糖3～4 mL以避免組織膠在鉗道內(nèi)凝固，穿刺針完全進(jìn)入血管后快速強(qiáng)力依次推入聚桂醇2～8 mL、組織膠0.5～1.0 mL及50%葡萄糖3～4 mL，每次使用總劑量不超過40 mL，用鏡壁檢查血管硬度，如血管仍未變硬則重復(fù)注射，組織膠劑和聚桂醇使用量根據(jù)曲張靜脈瘤體大小[3，5]決定，直到目標(biāo)血管完全變硬。(2)單純組織膠組：采用“經(jīng)典三明治夾心法”[3]內(nèi)鏡下胃底靜脈內(nèi)注射組織膠。組織膠注射操作方法與聯(lián)合聚桂醇組一致，依次強(qiáng)力推入50%葡萄糖3～4 mL、組織膠0.5～1.0 mL、50%葡萄糖3～4 mL，其中組織膠使用劑量根據(jù)患者曲張靜脈瘤體大小[3，5]決定，每次注射1～3點(diǎn)[3，5]。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：止血成功率、再出血率、死亡率。止血成功定義為治療后72 h無活動(dòng)性出血(活動(dòng)性出血指內(nèi)鏡治療后又發(fā)生新鮮嘔血或無輸血情況下血紅蛋白繼續(xù)下降30 g/L以上)；分別于治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月評估再出血率和死亡率。(2)隨訪觀察1周到45個(gè)月不等，記錄治療次數(shù)及治療間隔時(shí)間，比較兩組再次治療率。(3)于術(shù)前、術(shù)后第14～20天應(yīng)用彩色多普勒超聲觀察門靜脈血流動(dòng)力學(xué)變化，指標(biāo)包括門靜脈血管內(nèi)徑、脾靜脈血管內(nèi)徑及脾臟厚度。(4)觀察并記錄兩組患者治療過程中并發(fā)癥發(fā)生情況，比如排膠潰瘍、門靜脈高壓性胃病、術(shù)中出血、臟器栓塞、潰瘍穿孔、發(fā)熱、嚴(yán)重過敏等。(5)比較兩組患者內(nèi)鏡治療費(fèi)用、住院總費(fèi)用及住院時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 24.00軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者止血成功率、術(shù)后1周、1個(gè)月、36個(gè)月再出血率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月，聯(lián)合聚桂醇組再出血率均低于單純組織膠組(均P<0.05)。隨訪期間，聯(lián)合聚桂醇組有1例患者于治療后19個(gè)月死于再出血；單純組織膠組有2例患者分別于治療后2個(gè)月、9個(gè)月死于再出血，兩組死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療次數(shù)、間隔時(shí)間及再次治療率比較 聯(lián)合聚桂醇組中有1例(1.4%)患者進(jìn)行了第二次治療，兩次治療間隔時(shí)間為5個(gè)月。單純組織膠組中有26例(20.8%)患者進(jìn)行了第二次治療，兩次治療間隔時(shí)間為2d～23個(gè)月，其中6例患者進(jìn)行了第三次治療，與第一次治療間隔時(shí)間為32 d～2年；1例患者進(jìn)行了第四次治療，與第一次治療間隔時(shí)間為2年。聯(lián)合聚桂醇組再次治療率低于單純組織膠組(χ2=14.555，P<0.001)。

2.3 兩組患者治療前后門靜脈血流動(dòng)力學(xué)變化 治療前兩組患者的門靜脈血管內(nèi)徑、脾臟厚度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，但脾靜脈血管內(nèi)徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后聯(lián)合聚桂醇組門靜脈血管內(nèi)徑、脾靜脈血管內(nèi)徑均較治療前減小(均P<0.05)，但治療前后脾臟厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單純組織膠組門靜脈血管內(nèi)徑、脾靜脈血管內(nèi)徑、脾臟厚度均較治療前增加(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后彩色多普勒超聲動(dòng)態(tài)變化(x±s，mm)

續(xù)表3

2.4 兩組患者治療過程中并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組患者均未出現(xiàn)術(shù)中出血、臟器栓塞、潰瘍穿孔、嚴(yán)重過敏等嚴(yán)重并發(fā)癥。治療過程中，聯(lián)合聚桂醇組患者出現(xiàn)發(fā)熱1例，排膠潰瘍8例，門脈性胃病30例，并發(fā)癥發(fā)生率為40.3%(其中有部分患者同時(shí)有2種及以上的并發(fā)癥)；單純組織膠組患者出現(xiàn)發(fā)熱3例，排膠潰瘍15例，門脈性胃病56例，并發(fā)癥發(fā)生率為45.2%(其中有部分患者同時(shí)有2種及以上的并發(fā)癥)；兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.562，P=0.468)。

2.5 兩組患者治療費(fèi)用及住院時(shí)間比較 聯(lián)合聚桂醇組內(nèi)鏡治療費(fèi)用為[7 523.1(5 974.3，9 011.7)]元，低于單純組織膠組的[8 479.5(7 348.4，1 207.3)]元(u=6.457，P=0.034)。聯(lián)合聚桂醇組住院總費(fèi)用為[34 215.8(23 765.4，48 194.7)]元，低于單純組織膠組的[47 421.5(31 376.4，70 819.4)]元(u=5.943，P=0.029)。聯(lián)合聚桂醇組、單純組織膠組住院時(shí)間分別為[11,(8.5,13.5)]d、[13,(11.5,15.5)]d，兩組住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.178，P=0.875)。

3 討 論

EGV一級預(yù)防的目的是防止靜脈曲張形成和進(jìn)展，預(yù)防中度及重度靜脈曲張破裂出血和并發(fā)癥發(fā)生，提高生存率，主要措施包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療、外科手術(shù)治療等。EGV二級預(yù)防的目的是減少再出血及病死率，主要措施包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、外科或放射介入治療等[6]。

研究顯示，EGVB是肝硬化門靜脈高壓患者最常見和最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥，其病死率高達(dá)50%以上，首次出血病死率可高達(dá)20%～40%，再次出血發(fā)生率達(dá)50%～80%[7-8]。積極控制EGVB病情進(jìn)展，防止再出血發(fā)生是延長患者生存期的重要手段。目前臨床上治療EGVB的方法包括外科手術(shù)、介入及內(nèi)鏡治療等，其中內(nèi)鏡治療以曲張靜脈套扎、硬化劑注射術(shù)、組織膠注射術(shù)及上述兩種或多種方法聯(lián)合治療常見。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，目前內(nèi)鏡治療已使EGVB的病死率較既往無內(nèi)鏡治療時(shí)下降10%左右，國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為EGVB內(nèi)鏡下治療首選組織黏合劑注射治療[4，7]。

組織膠主要成分為氰基丙烯酸丁酯、穩(wěn)定劑及阻聚劑等，其栓塞止血的主要機(jī)制為在機(jī)體血液或組織液中，組織黏合劑在微量陰離子的作用下瞬間產(chǎn)生聚合反應(yīng)，將血管固化、堵塞；其短期臨床療效較好，但無法阻止新曲張靜脈的產(chǎn)生，患者再出血率為8%～37%[9-13]。聚桂醇作為臨床中使用最廣泛的硬化劑，注入患者血管后可產(chǎn)生無菌性炎癥，增大了組織膠、聚桂醇等與血管內(nèi)皮的接觸面，延長了組織膠、聚桂醇等與血管內(nèi)皮的接觸時(shí)間，可增強(qiáng)止血效果[14]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后隨訪3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月，聯(lián)合聚桂醇組再出血率均低于單純組織膠組(均P<0.05)，提示與單純組織膠治療比較，組織膠聯(lián)合聚桂醇治療EGV療效確切。但本研究隨訪時(shí)間為1周到45個(gè)月不等，近期治療的患者隨訪時(shí)間不長，隨著隨訪時(shí)間延長，可能長期再出血率高于本研究結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，組織膠聯(lián)合聚桂醇不僅可改善EGV的治療效果，還可以減少異位栓塞的發(fā)生[15-16]。組織膠常用于治療EGV，止血有效率達(dá)88%～100%[17-19]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者止血成功率、死亡率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，表明組織膠聯(lián)合聚桂醇治療EGV的療效確切，能有效地控制EGVB，止血成功率高。

EGV的發(fā)生是由肝硬化門靜脈高壓所致門靜脈及其屬支的血流動(dòng)力學(xué)(包括門靜脈血管內(nèi)徑、脾靜脈血管內(nèi)徑及脾臟厚度等)發(fā)生改變所致，因此，測定門靜脈及其屬支的血流動(dòng)力學(xué)改變對于預(yù)測出血的危險(xiǎn)性及評價(jià)內(nèi)鏡治療的療效具有重要意義[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合聚桂醇組門靜脈血管內(nèi)徑、脾靜脈血管內(nèi)徑均較治療前減小(均P<0.05)，而治療前后脾臟厚度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；單純組織膠組門靜脈血管內(nèi)徑、脾靜脈血管內(nèi)徑、脾臟厚度均較治療前增加(均P<0.05)，表明組織膠聯(lián)合聚桂醇治療EGV可減輕門脈高壓，可能改善回肝血流，有利于肝臟的血液供應(yīng)和肝功能恢復(fù)。

本研究結(jié)果還顯示，兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，隨訪期間兩組均未發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)、潰瘍穿孔、臟器栓塞及術(shù)中出血等情況,與內(nèi)鏡下胃底靜脈內(nèi)注射單純組織膠治療比較，內(nèi)鏡下胃底靜脈內(nèi)注射組織膠聯(lián)合聚桂醇治療并未增加治療的危險(xiǎn)性，安全性高。此外，聯(lián)合聚桂醇組再次治療率低于單純組織膠組(P<0.05)，提示組織膠聯(lián)合聚桂醇治療可減少治療次數(shù)。而且聯(lián)合聚桂醇組內(nèi)鏡治療費(fèi)用、住院總費(fèi)用均低于單純組織膠組(均P<0.05)，兩組住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示組織膠聯(lián)合聚桂醇治療還可減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，與內(nèi)鏡下胃底靜脈內(nèi)注射單純組織膠治療相比，內(nèi)鏡下胃底靜脈內(nèi)注射組織膠聯(lián)合聚桂醇治療EGV療效確切，其再出血率、再次治療率、治療費(fèi)用及住院費(fèi)用更低，值得推廣應(yīng)用。但本研究未涉及患者生活質(zhì)量方面，聯(lián)合治療是否可改善患者生活質(zhì)量尚不明確，今后需開展多中心、大樣本研究以進(jìn)一步明確聯(lián)合治療的應(yīng)用價(jià)值。