對羥基苯硫酚的合成進展

徐小玲 ，郭燕錦

(1.南昌師范學(xué)院 化學(xué)系，江西 南昌 330032；2 江西省科學(xué)技術(shù)信息研究所，江西 南昌 330046)

對羥基苯硫酚的骨架結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥和生物活性分子中，如：普羅布考[1-4]、磺菌威[2]、殺蟲劑或殺螨劑[3-4]等，是生物活性物質(zhì)的重要組成部分。作為一種有機合成母體，對羥基苯硫酚片段在有機合成、制藥和染料[5]等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

對羥基苯硫酚現(xiàn)有的合成方法較多，比如：還原法[6]、水解法[5]和催化法[1]等。作為一種典型的高活性雙官能團有機分子，其合成路線的設(shè)計需要考慮較多因素，可選擇的原料豐富，不適用逆推法。反之，由特定原料出發(fā)的正推法則更為高效。作者根據(jù)原料來源的不同綜述了對羥基苯硫酚的合成。

1 對羥基苯硫酚的合成方法

1.1 以苯酚及其衍生物為原料的合成方法

芳環(huán)的羥基化程度較難控制，加之苯酚及其衍生物又是易得的化工原料，因此以苯酚及其衍生物為原料的巰基化過程比較常見。

作為最簡單的原料，苯酚的巰基化已有研究。ONOUE A等[7]報道了以苯酚為底物，無機溴或碘做催化劑，在極性溶劑(如二乙醚、二氧六環(huán))中與一氯化硫反應(yīng)，得到聚硫雙酚化合物，再以此為底物反應(yīng)可得到對羥基苯硫酚(Scheme 1)。

Scheme 1

此外，張英菊等[8]在苯并呋喃噻吩(吲哚)二酮染料的合成中以苯酚為起始原料合成對羥基苯硫酚。他們先使用硫氰酸銨官能團化苯環(huán)，再用氫氧化鈉水解得到對羥基苯硫酚，具體過程如下：(1)在250 mL三口瓶中，將9.4 g苯酚和15.2 g硫氰酸銨溶于50 mL二甲基亞砜中，攪拌加熱下，在lh內(nèi)滴加19.6 g濃硫酸，并繼續(xù)反應(yīng)1h，然后乙醚萃取得到對硫氰基苯酚；(2)在100 mL三口瓶中加入6 g對硫氰基苯酚,氮氣保護下加入定量的NaOH溶液，加熱回流反應(yīng)6h，冷卻，鹽酸酸化后，用10 mL甲苯萃取后處理得對羥基硫酚3.4 g，兩步反應(yīng)總收率約51%。由于對羥基苯硫酚在空氣中極易氧化，因此制備后需要立刻使用或用隋性氣體保護(Scheme 2)。

Scheme 2

柳慶先[5]介紹了系列以苯酚為原料制備對巰基苯酚的方法：(1)苯酚-硫氰酸胺法：以苯酚和硫氰酸胺為原料，先在甲醇環(huán)境中硫氰化，隨后在堿性條件下水解得到對羥基苯硫酚，總收率高達82%。(2)苯酚-硫磺法：苯酚和硫磺在極性溶劑中經(jīng)催化劑催化，形成二(羥基苯基)二硫和三硫聚合物，后續(xù)再經(jīng)鋅還原成對巰基苯酚，總收率小于25%。(3)苯酚-二氯化二硫法：該法原理與苯酚-硫磺法相似，不過以二氯化二硫代替硫磺后大大提高了反應(yīng)收率，總收率可以達到94%(Scheme 3)。

Scheme 3

苯酚對位被官能團化的原料也有研究。1933年MILLER E等[8]利用對羥基苯胺進行硫醇化，成功制得了對羥基苯硫酚，具體過程為：混合NaNO2、鹽酸和水后，在70～75℃下加入黃原酸鉀，再升溫至90℃反應(yīng)0.5 h，最后加入NaOH回流幾小時，可得到對羥基苯硫酚，收率為48%(Scheme 4)。

Scheme 4

作為常見的芳環(huán)取代反應(yīng)，氯代苯酚的直接巰基化研究也有報道。SHAGUN L G等[9]研究了取代基的性質(zhì)對H2S和氯代芳香化合物及噻吩化合物反應(yīng)的影響，其中，以對氯苯酚和H2S為底物時，高溫下得到對羥基苯硫酚，收率達到60%。VORONKOV M G[10]和KOBAYASHI K[11]等也報道了此類反應(yīng)，KOBAYASHI K將鹵代酚在活性碳參與下與H2S反應(yīng)，取代鹵素原子得到硫醇化合物，以對氯苯酚為底物，450℃下反應(yīng)收率26%(Scheme 5)。

Scheme 5

同樣，柳慶先[5]也介紹了以對氯苯酚為原料制備對巰基苯酚的方法：以對氯苯酚和硫化氫為原料，經(jīng)高溫流動裝置合成對巰基苯酚，收率達到78%(Scheme 6)。

Scheme 6

另外，也可以使用一些含硫取代基的酚類衍生物作為底物。比如：LUBENETS V I等[12]報道了對羥基苯硫基乙氧基二硫代碳酸鹽首先在NaOH溶液中反應(yīng)得到4,4-二羥基二苯二硫醚化合物，然后在CuSO4催化下加入Zn、鹽酸試劑,在水和丁醇溶劑中反應(yīng)得到對羥基苯硫酚(Scheme 7)。

Scheme 7

陳新志等[13]報道了苯基磺酰胺化合物的還原。他們以苯基磺酰胺化合物為底物，使用甲酸作為還原劑和溶劑，在Pd/C、三苯基磷和碘混合催化劑的作用下進行反應(yīng)。其中，Pd/C中Pd的質(zhì)量含量為4.5%～5.5%；底物與Pd/C中的Pd、三苯基磷、碘的摩爾比為1∶0.01～0.05∶0.1～0.3∶0.05～0.15，反應(yīng)時間為3～10h。待反應(yīng)結(jié)束后，先過濾反應(yīng)液，對濾液減壓蒸餾，得到硫酚化合物。本工作中，對羥基苯磺酰胺的轉(zhuǎn)化率為75.5%，對羥基苯硫酚的收率為74.1%(Scheme 8)。

NGUYEN S H[14]和MATSUO J I[15]等分別報道了以對三苯基甲硫基苯酚為底物，在DMF中加入NaH，室溫下反應(yīng)19 h后，以二氯甲烷做溶劑加入三氟乙酸、三乙基硅烷在室溫中繼續(xù)反應(yīng)1 h，得到對羥基苯硫酚，產(chǎn)率為69%(Scheme 9)。

Scheme 8

Scheme 9

1.2 以酚醚、酚酯類化合物為原料的合成方法

苯硫醚、酚醚和酚酯是有機合成過程中普適的活性基團前體，它們的水解過程也非常重要。

CABIDDU S等[16]報道了以對甲硫基甲氧基苯為原料反應(yīng)，得到對羥基苯硫酚(Scheme 10)。

Scheme 10

KOBAYASHI H等[17]在甲苯磺酸、硫酸、鹽酸等酸或氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水等堿條件下水解4-乙酸苯基乙酸甲酯基硫醚得到4-甲硫基苯酚，再脫甲基得到對羥基苯硫酚(Scheme 11)。這種梯度水解方法在活性基團脫保護中非常有用，為復(fù)雜結(jié)構(gòu)分子的合成提供基礎(chǔ)。

Scheme 11

1.3 其它芳香物為原料的合成方法

苯環(huán)上沒有酚、酚醚、酚酯時，對羥基苯硫酚的合成則需要通過其它方法構(gòu)建活性基團。柳慶先[5]介紹了以對氯硝基苯為原料制備對羥基苯硫酚的方法：(1)對氯硝基苯與硫化鈉反應(yīng)生成對氨基硫酚鈉；(2)對氨基硫酚鈉發(fā)生重氮化，再經(jīng)水解制得對羥基苯硫酚，總收率為63%(Scheme 12)。

Scheme 12

2 結(jié)語

合成對羥基苯硫酚的原料非常豐富，主要包括了兩大類：(1)苯酚及其衍生物；(2)酚醚和酚酯，并以前者最為常見，產(chǎn)率也較高。反應(yīng)條件中，沒有使用近年常見的金屬催化劑，溫度從室溫到560℃，條件由酸性到堿性，產(chǎn)率差距較大。其中，以苯酚為原料時，使用二氯化二硫法的收率高達94%；以酚醚和酚酯的巰基化研究還比較少，一定程度上限制了保護下對羥基苯硫酚骨架結(jié)構(gòu)的合成，有待進一步研究。