不同劑量右美托咪定滴鼻對小兒氣管插管拔除七氟烷半數(shù)有效濃度的影響

謝陽，姜文強，周驀，謝紅

氣管拔管后的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥較多，是氣管插管和麻醉誘導階段的3倍。有研究指出，全憑七氟烷吸入能夠完成深麻醉狀態(tài)下的氣管拔管［1］。但是，七氟烷濃度的選擇即拔管時機的選擇是順利拔管的關鍵。麻醉過深容易出現(xiàn)舌后墜及呼吸抑制，麻醉太淺則可能誘發(fā)喉痙攣。且有研究表明，深麻醉下拔管和清醒拔管術后躁動的發(fā)生率相仿［2］。因此，選擇一種安全有效的藥物輔助完成七氟烷麻醉下的平穩(wěn)拔管，維持適當?shù)穆樽砩疃龋饶軠p少七氟烷的用量，又能減輕小兒麻醉拔管期的應激，保障病兒麻醉蘇醒期的舒適安全，對促進其術后恢復具有重要意義。

病兒因年齡較小，手術室環(huán)境陌生，接入手術室時多表現(xiàn)為焦慮、恐懼、哭鬧，不愿離開父母，發(fā)生率高達60%［3］。作為一種高選擇性的α2受體激動劑——右美托咪定（dexmedetomidine），其主要的作用為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮，不引起呼吸抑制且右美托咪定本身無味、無顏色、沒有刺激性，在兒童還未開通靜脈通路時，滴鼻用藥方便，易被小兒接納。本研究擬在通過不同劑量右美托咪定術前滴鼻的干預對全憑吸入麻醉平穩(wěn)性拔管七氟烷半數(shù)有效濃度（ED50）的影響，并評價病兒術后的恢復狀況，為完善病兒全身麻醉的舒適化拔管提供更佳的臨床資料和參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求，病兒監(jiān)護人均簽署書面知情同意書。選擇2018年1—10月南京醫(yī)科大學附屬蘇州市立醫(yī)院擇期行腺樣體及扁桃體切除手術的病兒113例，美國麻醉師協(xié)會（ASA）分級Ⅰ、Ⅱ級，年齡范圍為2～7歲，體質(zhì)量（17±3）kg。所有病兒均無神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病，無肝、腎功能異常，無過敏史，近期無上呼吸道感染史，術前1個月未使用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥或影響心血管的藥物。

1.2 麻醉方法所有病兒在術前均禁食6～8 h，禁清飲2 h，無任何術前用藥。病兒與父母一同進入麻醉準備室，在其父母陪伴下，采用隨機數(shù)字表法將病兒分配至以下四組中任意一組：0.9%氯化鈉溶液對照組（D0組28例）、鼻滴右美托咪定1.0 μg/kg組（D1.0組28例）、1.5 μg/kg組（D1.5組30例）和2.0 μg/kg組（D2.0組27例）。由麻醉護士配置好滴鼻液，試驗組為右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號190223BP），對照組為0.9%氯化鈉溶液（中國大冢制藥有限公司，生產(chǎn)批號9D73J2），總量均配制至1 mL，由1名麻醉醫(yī)師用滴鼻器經(jīng)鼻滴入滴鼻液，麻醉護士負責記錄數(shù)據(jù)。Datax監(jiān)護儀監(jiān)測心電圖、心率、平均動脈壓（MAP）。滴鼻30 min后將病兒抱至手術室，進行靜脈穿刺，記錄Funk評分［4］。于病兒前額部放置Narcotrend麻醉/意識深度監(jiān)測儀（MonitorTechnik，Bad Bramstedt，德國）電極片，進行麻醉深度監(jiān)測，記錄Narcotrend指數(shù)（NI）。隨即用8%七氟烷（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號18012631），經(jīng)氧氣面罩吸入進行麻醉誘導，氧流量調(diào)節(jié)至5 L/min，維持呼氣末七氟烷濃度＞4%，待病兒瞳孔縮小并固定于眼球中央后，即行經(jīng)口明視下氣管插管（帶鋼絲加強型氣管導管）。無肌松氣管插管由同一名有5年以上小兒麻醉經(jīng)驗的麻醉醫(yī)生完成。機械通氣，新鮮氣流量2.0 L/min，潮氣量6～10 mL/kg，通氣頻率16～25次/分鐘，吸呼比1∶2，維持SpO2≥98%。麻醉維持：吸入2.5%～3.0%七氟烷和50%氧氣，靶控輸注瑞芬太尼，血漿靶濃度2～3 ng/mL，維持血壓波動幅度不超過基礎值的20%，維持NI值在40～60。手術結束前5 min時停止輸注瑞芬太尼；術畢吸痰，維持七氟烷呼氣末濃度穩(wěn)定在目標濃度至少10 min（使肺泡-血液-腦中的七氟烷濃度達到平衡，使呼氣末七氟烷濃度盡量接近其肺泡氣濃度），待病兒自主呼吸恢復，潮氣量＞6 mL/kg、呼末二氧化碳分壓（PETCO2）為35～45 mmHg時拔除氣管導管，面罩吸純氧，氧流量5 L/min，觀察5 min后將病兒送入麻醉恢復室（PACU）。待病兒的皮膚黏膜顏色、呼吸、循環(huán)、意識及肌力等評分總和達10分者轉出PACU。

各實驗組采用Dixon-Massey序貫法調(diào)節(jié)下一例病兒的呼氣末七氟烷最低肺泡有效濃度（MAC）值，若能夠平穩(wěn)拔管，則該組下一例病兒呼末七氟烷目標MAC值降低0.1；若拔管失敗，則該組下一例病兒目標MAC值升高0.1。重復該過程直到出現(xiàn)第7個轉折點（平穩(wěn)拔管）時停止試驗。本試驗采用盲法，由不參與術前給藥的試驗組成員記錄所有數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標記錄四組病兒T0（鼻滴給藥前）、T1（鼻滴后30 min）、T2（拔管前）、T3（拔管后1 min）、T4（拔管后5 min）、T5（入恢復室后5 min）、T6（出恢復室）和T7（術后1 h）的血流動力學指標和呼吸參數(shù)，包括心率、MAP等。評估病人拔管后的嗆咳嚴重程度，評定是否平穩(wěn)拔管，評價拔管質(zhì)量；記錄屏氣、喉痙攣、氣道梗阻、低氧血癥等呼吸道不良事件和術后躁動發(fā)生情況。記錄每例病人的瑞芬太尼補救量及其恢復室停留時間。

平穩(wěn)拔管定義為拔管時無肉眼可及的肌肉運動，即氣管導管拔除后無嗆咳。如果拔管后病人出現(xiàn)嗆咳、呼吸抑制或喉痙攣，則認為是失敗拔管。采用4分評分法［5］評價病人拔管后的嗆咳嚴重程度。蘇醒期躁動評分法（EA評分法）［6］：1分即遲鈍，對刺激無反應；2分即嗜睡狀態(tài)，但對刺激和搬動有反應；3分即清醒，安靜合作；4分即哭鬧，難以安慰；5分即煩躁不安，需要按壓制動。術中病兒若出現(xiàn)心率低于其相應年齡的最低值，則單次靜脈注射阿托品0.01 mg/kg，必要時可重復給藥。若插管失敗，則靜脈注射羅庫溴銨0.6 mg/kg后，再行氣管插管，且此例排除。

拔管后病兒若出現(xiàn)舌根后墜，上呼吸道梗阻，則用仰頭抬頜法氧氣面罩輔助給氧，必要時放置口咽通氣道或重新氣管插管。病兒蘇醒期若出現(xiàn)躁動，可通過安撫或靜注瑞芬太尼0.1 μg/kg緩解。

1.4 統(tǒng)計學方法用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料用xˉ±s表示，組間比較采用單因素方差分析，不同時點比較采用重復測量資料的方差分析；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。用Probit概率單位回歸法計算深麻醉下平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50和95%置信區(qū)間（CI）。采用Graphpad Prism 6軟件繪制序貫試驗圖。

2 結果

2.1 一般情況比較四組病兒的一般情況如年齡、體質(zhì)量、性別構成比、手術麻醉時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 深麻醉下平穩(wěn)拔管七氟烷ED50的比較D1.5、D2.0組的ED50明顯低于D0、D1.0組（P＜0.01）?？梢钥闯?，隨著右美托咪定劑量增大，各組平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50逐漸下降。見表2。四組病兒深麻醉下平穩(wěn)拔管和失敗拔管的序貫分析圖見圖1。

表1 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術病兒的一般情況比較

表2 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術病兒平穩(wěn)拔管的七氟烷半數(shù)有效濃度（ED50）

2.3 拔管后嗆咳及氣道不良事件的比較拔管后D1.5、D2.0組輕微嗆咳的發(fā)生率兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2＝1.97，P＝0.97），但均高于D0組和D1.0組（D1.5比 D0，χ2＝14.70，P＝0.0021；D1.5比 D1.0，χ2＝11.75，P＝0.0083；D2.0比 D0，χ2＝19.96，P＝0.0002；D2.0比D1.0，χ2＝16.86，P＝0.0008）；D1.5、D2.0組無一例發(fā)生劇烈嗆咳，優(yōu)于D0組和D1.0組（P＝0.00）。D1.5、D2.0組無一例發(fā)生屏氣和氣道梗阻，D0、D1.0組則分別有2例和1例發(fā)生屏氣，3例和2例發(fā)生氣道梗阻，與D1.5、D2.0組比較，均差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。四組病兒拔管后均未出現(xiàn)喉痙攣或支氣管痙攣。見表3。

2.4 術后躁動、恢復室停留時間及瑞芬太尼補救量的比較D1.5、D2.0組術后分別有3例和2例病兒出現(xiàn)躁動，均可被安撫，未給予任何補救藥物，其躁動發(fā)生率明顯低于 D0、D1.0組（D2.0比 D0，χ2＝30.91，P＜0.000 1；D2.0比D1.0，χ2＝28.30，P＜0.0001；D1.5比D0，χ2＝30.84，P＜0.0001；D1.5比 D1.0，χ2＝27.77，P＜0.000 1）。D0、D1.0組躁動的病兒通過安撫或給予瑞芬太尼后即可緩解，瑞芬太尼補救量明顯高于D1.5、D2.0組。D1.5、D2.0組的清醒病兒多于 D0、D1.0組，差異有統(tǒng)計學意義（D2.0比D0，χ2＝32.91，P＜0.000 1；D2.0比D1.0，χ2＝31.85，P＜0.000 1；D1.5比D0，χ2＝32.41，P＜0.000 1；D1.5比 D1.0，χ2＝31.25，P＜0.000 1）。D1.5、D2.0組病兒分別有4例（13.3%）和8例（30.0%）出現(xiàn)鎮(zhèn)靜過度，而D0、D1.0組無鎮(zhèn)靜過度出現(xiàn)，其中D2.0組的發(fā)生率明顯高于D0、D1.0組，差異有統(tǒng)計學意義（D2.0比D0，χ2＝32.93，P＜0.000 1；D2.0比D1.0，χ2＝32.93，P＜0.000 1）；D2.0組的恢復室停留時間明顯超過其它三組（P＝0.00）。見表4。

圖1 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術病兒呼末七氟烷濃度序貫分析圖比較：A為0.9%氯化鈉溶液對照組（D0組）；B、C、D分別為鼻滴右美托咪定1.0 μg/kg組（D1.0組28例）、1.5 μg/kg組（D1.5組）、2.0 μg/kg組（D2.0組）

表3 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術病兒拔管后嗆咳及氣道不良事件的比較/例（%）

2.5 各時點血流動力學變化的比較四組病兒各時點心率和MAP整體比較差異有統(tǒng)計學意義（心率：F組間＝24.35，P＜0.001；F時間＝44.69，P＜0.001；F交互＝17.94，P＜0.001；MAP：F組間＝103.43，P＜0.001；F時間＝152.35，P＜0.001；F交互＝68.34，P＜0.001）。在T1、T2時點，D1.5、D2.0組的心率和MAP較T0時點明顯下降（P＜0.05）；在T3、T4時點，D0、D1.0組的心率和MAP較T2時點明顯升高（P＜0.05）；D1.5、D2.0組的心率和MAP較T2時點雖有升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

3 討論

針對未開通靜脈通路的病兒，可在監(jiān)護人陪同下，右美托咪定采取經(jīng)鼻給藥途徑，減少病兒對血管穿刺的害怕及對抗心理。起效較慢，不會抑制呼吸，其效能類似于正常安睡，待病兒安靜或入眠后將其安置手術室，病兒均有更好的依從性，無緊張不安、害怕恐懼心理。已有研究發(fā)現(xiàn)，對小兒右美托咪定1.0 μg/kg滴鼻可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)靜作用［7］，但也有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定2.0 μg/kg滴鼻鎮(zhèn)靜效果更好［8］。右美托咪定經(jīng)鼻滴注的起效時間為15～30 min，終末清除半衰期為2.3 h，生物利用度為65%［9］，給予足夠的起效時間，其鎮(zhèn)靜效果與靜脈注射、肌內(nèi)注射相當。早期有研究表明，術前肌內(nèi)注射右美托咪定可使異氟醚的最低肺泡有效濃度降低50%，F(xiàn)an等［10］則證實成人右美托咪定0.7 μg/kg復合七氟烷1 MAC深麻醉狀態(tài)下，能夠安全有效地實施氣管拔管并保留病人的自主呼吸。另有研究表明，拔管前給予成年病人右美托咪定0.5 μg/kg相較于0.2 μg/kg的芬太尼，拔管時氣道不良反應較少，血流動力學更穩(wěn)定，且不延長病人的蘇醒時間［11］。因此，右美托咪定可替代阿片類藥物用于深麻醉狀態(tài)下氣管拔管。但尚未見有關右美托咪定滴鼻對小兒七氟烷麻醉狀態(tài)下平穩(wěn)拔管的影響報道。本試驗擬探討小兒短小手術中，右美托咪定術前滴鼻后，對小兒全憑七氟烷麻醉下平穩(wěn)拔管的影響，及其確切的ED50值。同時觀察病兒的術后恢復情況及氣道不良反應，從而指導我們選擇合適的右美托咪定劑量，為平穩(wěn)拔管時機的選擇提供參考。

表4 四七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術病兒蘇醒期躁動、恢復室停留時間及瑞芬太尼補救量的比較

表5 四組七氟烷麻醉下扁桃體或腺樣體手術病兒T0～T7時點心率、MAP比較/xˉ±s

本研究選擇了以下3種劑量的右美托咪定滴鼻：1.0 μg/kg（D1.0組）、1.5 μg/kg（D1.5組）和2.0 μg/kg（D2.0組）用于試驗和0.9%氯化鈉溶液組（D0組）。結果表明，D0組及各右美托咪定組平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50依次為1.39 vol%、1.28 vol%、0.83 vol%、0.52 vol%。與D0組相比，各右美托咪定組的ED50分別下降了8.3%、42%和64%。由此可見，術前應用右美托咪定可降低深麻醉狀態(tài)下平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50，且隨著右美托咪定劑量的增大，七氟烷ED50亦呈劑量依賴性減低。此外，Valley等［1］的研究表明，在沒有任何鎮(zhèn)痛藥物的輔助下，小兒完成平穩(wěn)拔管的七氟烷濃度是1.5 vol%.而在本研究中，D0組的ED50為1.39 vol%，略低于Valley的研究，這可能是與術中使用瑞芬太尼泵注有關。氣管拔管時由于病人對氣管內(nèi)導管的不耐受性，常出現(xiàn)劇烈的上呼吸道應激反應，主要表現(xiàn)為嗆咳、屏氣等［12］。其中，蘇醒期拔管所致的嗆咳其發(fā)生率高達75%，同時嗆咳可繼發(fā)高血壓、心動過速、支氣管痙攣及手術創(chuàng)口出血等并發(fā)癥［13］。上述并發(fā)癥均會影響小兒扁桃體手術的術后恢復。因此，為了實現(xiàn)安全順利的氣管拔管，需要有效地抑制氣道應激反應。在本試驗中，D1.5組和D2.0組拔管后輕微嗆咳的例數(shù)多于D1.0組和對照組D0組，且D1.5組和D2.0組均未發(fā)生劇烈嗆咳，明顯優(yōu)于D1.0組和D0組。由此可見，在小兒短小手術中，術前給予鼻滴右美托咪定可明顯提高病人的拔管質(zhì)量。這可能是因為右美托咪定作為α2受體激動劑，除作用于腦干藍斑核產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮等作用外，還具有鎮(zhèn)痛作用。有效的鎮(zhèn)痛可減輕吸痰、拔管等操作帶來的刺激。蘇醒期躁動是小兒全憑七氟烷麻醉術后常見的并發(fā)癥之一。有研究表明，在全憑七氟烷麻醉下完成耳鼻喉科手術的小兒氣管拔管期躁動的發(fā)生率最高［14］。術后躁動和拔管后嗆咳類似，也將嚴重影響小兒的術后恢復。而右美托咪定的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用也有利于減少術后躁動的發(fā)生，目前臨床上已有研究證實右美托咪定能夠預防術后躁動的發(fā)生［15］。Patel等［16］的研究認為，右美托咪定通過減少術中麻醉藥物的使用和術后麻醉藥物的蓄積作用，促使病人蘇醒時安靜，從而減少術后躁動的發(fā)生。值得注意的是，在D2.0組中有8例病兒表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜過度，6例病兒出現(xiàn)嗜睡，D2.0組病兒在恢復室的停留時間也明顯延長。由此可見，術前使用2.0 μg/kg右美托咪定滴鼻，雖然在減少七氟烷用量、提高拔管質(zhì)量、減少術后躁動方面優(yōu)于D1.0組和D0組，但可能存在蘇醒延遲的風險。這對手術室的周轉并無益處，同時也增加了恢復室工作人員的工作量?？偟膩碚f，在本試驗所選擇的三種右美托咪定劑量中，1.5 μg/kg優(yōu)于1.0 μg/kg和2.0 μg/kg。

右美托咪定通過激動外周神經(jīng)突觸前膜上的α2腎上腺素能受體，引起兒茶酚胺釋放減少，繼而相應地引起心動過緩、低血壓等［17］。右美托咪定的劑量和給藥速度可導致血流動力學改變。如給藥時間超過10 min或緩慢給藥，則可減弱血流動力學改變。Mason等［18］的研究也證實在10 min內(nèi)將2.0 μg/kg右美托咪定靜脈泵入小兒病人體內(nèi)后，以1 μg·kg-1·h-1維持，病兒血流動力學的變化幅度在臨床正常范圍內(nèi)，無須處理即可自動恢復，同時無呼吸抑制。另有研究認為，小兒在靜脈注射右美托咪定后出現(xiàn)的心動過緩其心率變化幅度較基礎值下降達30%是可預見性的生理反應，臨床意義不大，可不予處理［19］。本研究結果也顯示，鼻滴右美托咪定后，病兒的心率有所下降，但其下降幅度均在臨床正常范圍內(nèi)。此外，在拔管后（T3、T4），D1.5、D2.0組病兒的心率和MAP較T2時點雖有升高，但差異無統(tǒng)計學意義。而D0、D1.0組的心率、MAP較T2時點卻有明顯升高，證實了右美托咪定輔助小兒氣管拔管時能夠減少血流動力學的波動。

綜上所述，術前右美托咪定滴鼻對扁桃體或腺樣體切除術病兒平穩(wěn)拔管七氟烷ED50的影響具有劑量依賴性。隨著右美托咪定劑量增大，平穩(wěn)拔管的七氟烷ED50逐漸下降。術前右美托咪定滴鼻1.5 μg/kg優(yōu)于1.0 μg/kg和2.0 μg/kg。