替加環(huán)素對(duì)患者凝血功能影響的回顧性分析

洪東煌 楊火保 沈陽(yáng)輝 王麗明 石松菁

替加環(huán)素是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物,其抗菌譜包括需氧和兼性革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌,對(duì)一些耐藥菌如耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌和產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌顯示了很好的抗菌活性。替加環(huán)素自2011 年12 月進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)后,在耐藥菌治療中表現(xiàn)出強(qiáng)大優(yōu)勢(shì),主要用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎［1,2］,其有效性與安全性逐漸廣受關(guān)注。但在臨床應(yīng)用的一些個(gè)案及病例報(bào)道中發(fā)現(xiàn)患者使用替加環(huán)素后可引起胃腸道損傷、肝功能損害、凝血功能異常等不良反應(yīng)［3,4］。凝血功能異常可導(dǎo)致患者原有病情加重,住院時(shí)間延長(zhǎng),經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加,預(yù)后不佳等,因此有必要對(duì)使用替加環(huán)素的患者進(jìn)行分析,探索替加環(huán)素對(duì)凝血指標(biāo)的影響,篩選出高危因素,指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用替加環(huán)素,減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究對(duì)本院2015 年1 月～2018 年12 月入院并使用替加環(huán)素89 例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,探討替加環(huán)素對(duì)凝血指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2015 年1 月～2018 年12 月收治的89 例使用替加環(huán)素患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：均采用替加環(huán)素治療,替加環(huán)素使用時(shí)間＞3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間＜5 d；嚴(yán)重肝功能不全患者(Child-Pugh C 級(jí))；妊娠或哺乳期婦女；入院時(shí)已經(jīng)存在凝血功能異常患者；用藥前2 周或用藥期間使用其他影響凝血指標(biāo)的藥物；年齡＜18 歲?；颊咧心?3 例,女26 例；平均年齡(57.13±19.31)歲；替加環(huán)素用藥時(shí)間(14.35±5.19)d。89 例患者中有肺部感染42 例,腹腔感染22 例,皮膚軟組織感染8 例,不明部位感染(免疫缺陷合并感染)3 例,多部位感染14 例；所在科室：重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(ICU)62 例,呼吸內(nèi)科17 例,其他科室10 例。見表1。

表1 89 例患者的一般資料［±s,n(%)］

表1 89 例患者的一般資料［±s,n(%)］

1.2 方法 患者均采用替加環(huán)素(美國(guó)惠氏制藥有限公司,規(guī)格：50 mg/支)治療。首次靜脈滴注100 mg,后續(xù)治療以12 h 為間隔注射,50 mg/次,不同年齡、性別的患者均使用相同的替加環(huán)素用量。

1.3 觀察指標(biāo) 比較患者用藥前后肝腎功能指標(biāo)、凝血指標(biāo)。記錄患者在替加環(huán)素用藥前3 d、用藥期間及停藥后3 d 肝腎功能指標(biāo)水平,包括ALT、AST、CREA 等指標(biāo)；記錄患者替加環(huán)素用藥前3 d、用藥期間第1～2、3～4、5～6、7～8 天及停藥后第1～2、3～4、5～6、7～8 天外周血凝血指標(biāo)水平,包括PT、APTT、FIB 以及PLT。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,前后數(shù)據(jù)對(duì)比采用配對(duì)t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者用藥前后肝腎功能指標(biāo)比較 患者用藥期間、停藥后3 d ALT、AST、CREA 水平與用藥前3 d 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.2 患者用藥前后凝血指標(biāo)比較 在接受替加環(huán)素治療后,PT 較使用前呈延長(zhǎng)趨勢(shì),在用藥后第7～8 天達(dá)到高值,停藥后PT 呈下降趨勢(shì)。與用藥前3 d 比較,患者用藥第5～6、7～8 天PT 顯著延長(zhǎng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；患者停藥后第1～2、3～4 天PT 仍顯著延長(zhǎng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；患者停藥后第5～6、7～8 天,PT 與用藥前3 d 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?；颊哂盟幍?～8 天APTT 較用藥前3 d 顯著延長(zhǎng),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；停藥后APTT 呈下降趨勢(shì),患者停藥后第1～2、3～4、5～6、7～8 天APTT 與用藥前3 d 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?；颊哂盟幒驠IB 即呈下降趨勢(shì),用藥第5～6、7～8 天及停藥后第1～2、3～4 天,患者FIB 水平均低于用藥前3 d,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?；颊逷LT 水平在替加環(huán)素用藥前正常,用藥期間與停藥后變化沒有規(guī)律,直至停藥后第7～8 天后接近用藥前3 d 正常水平,患者用藥前后PLT 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表2 89 例患者用藥前后肝腎功能指標(biāo)比較(±s)

表2 89 例患者用藥前后肝腎功能指標(biāo)比較(±s)

注：與用藥前3 d 比較,aP＞0.05

表3 89 例患者用藥前后凝血指標(biāo)比較(±s)

表3 89 例患者用藥前后凝血指標(biāo)比較(±s)

注：與用藥前比較,aP＜0.05

3 討論

替加環(huán)素作為第1 個(gè)用于臨床的新型甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物,其作用機(jī)制是通過與核糖體30S 亞單位結(jié)合,阻止氨酰化轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸(tRNA)分子進(jìn)入核糖體A 位而抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成［5］。目前研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性桿菌有著較強(qiáng)的抗菌活性,隨著耐藥腸桿菌等感染發(fā)生率的增加,替加環(huán)素使用逐年增加,國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的研究者對(duì)替加環(huán)素所致不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道。該藥主要的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等。關(guān)于凝血相關(guān)的不良反應(yīng),藥物說明書中描述該藥可能導(dǎo)致APTT 延長(zhǎng)、PT 延長(zhǎng)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高和PLT 減少。

本研究結(jié)果顯示,患者在使用替加環(huán)素后PT、APTT 延長(zhǎng)及FIB 水平降低,與目前大部分的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果基本一致。本研究中患者PLT 水平在替加環(huán)素用藥前后未發(fā)生明顯變化,但國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)有該藥物致PLT 降低的相關(guān)報(bào)道［6-8］。替加環(huán)素所致凝血功能障礙由Pieringer 等［9］在2010 年首次報(bào)道,該病例為1 例54 歲女性患者在接受替加環(huán)素治療過程中,出現(xiàn)APTT 及INR 明顯增加,抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)以及嚴(yán)重的FIB 下降,停用替加環(huán)素后指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn),并在4～6 d 內(nèi)恢復(fù)到正常水平。Sabanis 等［10］在2015 年報(bào)道的病例與本研究相似。該患者為74 歲女性,髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染,在使用替加環(huán)素治療期間出現(xiàn)APTT 延長(zhǎng)與INR 提高,隨后FIB水平降至極低水平,并出現(xiàn)肝功能損傷、膽汁淤積和貧血。停用替加環(huán)素后患者的FIB 水平與凝血功能、肝功能等逐步恢復(fù)正常。

本研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用替加環(huán)素后,FIB 較APTT、PT等指標(biāo)變化更明顯,在替加環(huán)素應(yīng)用的第3～4 天即開始出現(xiàn)下降趨勢(shì),在第7～8 天時(shí)下降更加明顯至2.19 g/L,而在停藥后的FIB 水平上升緩慢。上述數(shù)據(jù)提示FIB 下降可能是替加環(huán)素所致凝血功能障礙的一個(gè)重要而顯著的特征。Zhang［11］在2015 年的研究與此有相似結(jié)果,該研究中納入20 例接受替加環(huán)素治療的嚴(yán)重感染患者,發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用替加環(huán)素后患者的FIB 水平明顯下降,而停用替加環(huán)素后明顯回升。

但是目前替加環(huán)素引起FIB 下降等凝血功能障礙的機(jī)制尚不明確,只能通過研究數(shù)據(jù)進(jìn)行推測(cè)。在本研究納入的病例中,患者用藥期間、停藥后3 d ALT、AST、CREA 水平與用藥前3 d 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在Routsi 等［12］、Giryes 等［6］、Sabanis 等［10］的報(bào)道中也未發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素使用后出現(xiàn)肝功能損害,只有個(gè)別病例用藥后出現(xiàn)了短暫的轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素的升高,但最終沒有出現(xiàn)明顯的肝臟損傷。此外,Giryes 等［6］的報(bào)道還說明替加環(huán)素所致凝血功能障礙與患者腎功能情況無(wú)相關(guān)性,在1 例70 歲肝膿腫合并慢性腎損傷患者接受替加環(huán)素的治療過程中,該患者的腎功能逐漸改善但卻出現(xiàn)了FIB 下降、APTT 延長(zhǎng),INR 增加等凝血功能障礙的表現(xiàn)。由此可見,替加環(huán)素所致凝血功能障礙與肝腎功能的變化并無(wú)直接關(guān)系。

替加環(huán)素的用藥可致患者PT 和APTT 明顯延長(zhǎng),FIB 明顯下降,尤其以FIB 變化更明顯,說明內(nèi)源性和外源性凝血途徑都受到了影響,不排除替加環(huán)素或其代謝產(chǎn)物直接作用于凝血瀑布中的某個(gè)或某些環(huán)節(jié),替加環(huán)素引起FIB 下降等凝血功能障礙的機(jī)制推測(cè)如下：①維生素K缺乏可能是一個(gè)原因。替加環(huán)素作為廣譜抗生素,主要以藥物原形的形式通過膽道/糞便排出,可能會(huì)引起腸道菌群失調(diào),腸道細(xì)菌合成的維生素K減少,或者因?yàn)樗幬镄?yīng)直接影響維生素K的活性,從而導(dǎo)致凝血功能障礙。但Rossitto 等［13］的報(bào)道顯示補(bǔ)充維生素K 并不能糾正替加環(huán)素所致的凝血功能障礙,因此這一作用機(jī)制目前仍缺乏有力的證據(jù)。②FIB 合成障礙：FIB 是一種由肝臟合成的蛋白質(zhì),替加環(huán)素分子結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類抗生素相似,有可能與肝細(xì)胞核糖體某些位點(diǎn)結(jié)合,干擾FIB 合成,進(jìn)而影響整個(gè)凝血途徑。盡管本研究中患者ALT、AST 在替加環(huán)素用藥期間并無(wú)明顯變化,但上述常規(guī)的肝功能指標(biāo)無(wú)法在分子水平反映替加環(huán)素對(duì)肝細(xì)胞的影響,尚無(wú)法排除替加環(huán)素及其代謝產(chǎn)物可能在某些分子途徑上干擾FIB 的合成,具有遺傳易感性可能［12］。③FIB 破壞增加：替加環(huán)素蛋白結(jié)合率約為71%～89%,可廣泛的與血漿白蛋白、FIB 等結(jié)合,替加環(huán)素作為半抗原性藥物與FIB 結(jié)合后,可能作為抗原激發(fā)人體產(chǎn)生免疫反應(yīng),產(chǎn)生抗體破壞結(jié)合的FIB,導(dǎo)致FIB 等凝血因子減少,引起凝血功能障礙。

本研究屬于臨床回顧性研究,尚存在以下幾點(diǎn)問題：①本研究的患者多為重癥感染或耐藥菌感染,同時(shí)需使用包括其他抗生素在內(nèi)的多種藥物治療,不同種類的藥物也可能會(huì)產(chǎn)生相同或不同的反應(yīng)；②用藥前、停藥后的配對(duì)分析為主,未設(shè)定合適的對(duì)照藥物作比較；③重癥感染可能合并潛在凝血功能障礙,對(duì)研究結(jié)果有一定影響。

綜上所述,替加環(huán)素可引起 FIB 下降,PT、APTT 延長(zhǎng),對(duì) PLT 影響不明顯,在臨床使用中應(yīng)對(duì)患者凝血指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙。本研究受病例數(shù)、研究方法等影響,研究結(jié)果可能存在一定偏倚,需進(jìn)一步設(shè)計(jì)樣本量更大的對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究分析。