他汀聯(lián)合其他療法治療SIVD臨床療效和安全性的Meta分析

李曉瓊，何玲玲，李新毅

世界衛(wèi)生組織2012年報(bào)告指出，癡呆癥是老年人致殘的主要原因，其高發(fā)病率為社會(huì)帶來(lái)巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是繼阿爾茨海默病之后導(dǎo)致認(rèn)知障礙和癡呆的第2大原因[2]。血管性認(rèn)知障礙包括與腦血管病相關(guān)的認(rèn)知和功能損傷的全部。皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVD)或者皮質(zhì)下缺血性血管性認(rèn)知障礙(subcortical ischemic vascular cognitive impairment，SIVCI)是血管性認(rèn)知障礙最常見(jiàn)的形式之一，由腦小血管疾病導(dǎo)致[3]。腦小血管病則是由腦組織慢性彌漫性缺血引起，常與腦白質(zhì)損害有關(guān)，影像學(xué)通常表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)[4]。但是，目前尚無(wú)明確治療血管性癡呆的治療方法。有研究表明，多奈哌齊聯(lián)合瑞舒伐他汀[5-7]或者康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合阿托伐他汀[8-10]治療可在一定程度上改善病人認(rèn)知能力和生活自理能力，且治療期間無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，具有較好的療效和安全性。本研究針對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)中國(guó)人群他汀聯(lián)合其他療法治療SIVD的病例-對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床決策提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 病例-對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 符合血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合SIVD標(biāo)準(zhǔn)及影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；研究對(duì)象為中國(guó)人群。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組使用多奈哌齊聯(lián)合他汀或他汀聯(lián)合其他治療，多奈哌齊劑量5 mg/d，瑞舒伐他汀劑量10～40 mg/d，阿托伐他汀劑量 15～20 mg/d。對(duì)照組均使用多奈哌齊單獨(dú)治療，劑量5 mg/d。兩組病人治療期間均接受一定基礎(chǔ)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效方面：以治療后兩組總有效率或在簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)、日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)方面改善程度作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。安全性方面：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 納入研究的終點(diǎn)觀察指標(biāo)不是總有效率或MMSE、ADL方面改善程度為指標(biāo)的病例-對(duì)照研究；無(wú)法獲得全文且無(wú)詳細(xì)摘要的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed。檢索日期截至2018年7月。中文檢索詞：皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆、皮質(zhì)下缺血性血管性認(rèn)知障礙、他汀、多奈哌齊；英文檢索詞：subcortical ischemic vascular dementia、subcortical ischemic vascular cognitive impairment、Donepezil、Statins。

1.4 資料提取 由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有分歧則討論解決或交由第三方?jīng)Q定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan 5.3軟件。分析研究異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性可能來(lái)源劃分亞組。如各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，應(yīng)先分析異質(zhì)性來(lái)源，如未找到明確的異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差 (MD)及其95%CI表示，對(duì)二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)及其95%CI表示。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出249篇文獻(xiàn)，經(jīng)初篩并進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩后，最終納入7篇病例-對(duì)照研究[5-11]，共計(jì)499例病人，其中觀察組249例，對(duì)照組250例。結(jié)局指標(biāo)涉及總有效率的為5篇，涉及MMSE量表評(píng)分的7篇，有關(guān)ADL量表評(píng)分的4篇，有關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的3篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

納入研究 例數(shù) 觀察組 對(duì)照組 年齡(歲) 觀察組 對(duì)照組 干預(yù)措施 觀察組 對(duì)照組療程(周)結(jié)局指標(biāo)王新等[6]201434 34——多奈哌齊+瑞舒伐他汀多奈哌齊24②③④徐世成等[7]201831 3161.18±3.2861.36±3.30多奈哌齊+瑞舒伐他汀多奈哌齊12③④鮑建洲等[5]201636 3674.4±5.674.7±5.3多奈哌齊+瑞舒伐他汀多奈哌齊24①②③④吳新芝[11]201730 3060.0±3.560.0±4.5多奈哌齊+瑞舒伐他汀多奈哌齊12①③④李海萍等[9]201842 4266.8±5.363.5±7.2康復(fù)+阿托伐他汀多奈哌齊24①③翟志永等[10]201528 2868.4±6.671.6±6.9康復(fù)+阿托伐他汀多奈哌齊24①③韓晶等[8]201748 4967.2±5.767.8±5.4康復(fù)+阿托伐他汀多奈哌齊24①②③

注：①代表總有效率；②代表不良反應(yīng)發(fā)生率；③代表治療后MMSE；④代表治療后ADL

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 總有效率異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，P=0.72，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.62，95%CI(2.60，8.22)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖2。

圖2 兩組臨床療效總有效率比較的Meta分析

2.2.2 MMSE評(píng)分 MMSE評(píng)分異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=33%，P=0.17，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組治療后MMSE評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.69，95%CI(2.00，3.38)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。

圖3 兩組MMSE評(píng)分比較的Meta分析

2.2.3 ADL評(píng)分 ADL評(píng)分異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=24%，P=0.27，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組治療后ADL評(píng)分方優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.51，95%CI(-6.79，-4.24)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組ADL評(píng)分比較的Meta分析

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)發(fā)生率異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=48%，P=0.15，采用固定效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.13，95%CI(0.77，5.91)，P=0.15]。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)分比較的Meta分析

2.3 敏感性分析 采用逐一去除每篇納入文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，重新合并效應(yīng)量，并與排除前的效應(yīng)量進(jìn)行對(duì)比。敏感性分析結(jié)果顯示去除每篇納入文獻(xiàn)前后的效應(yīng)量均無(wú)明顯變化，提示模型較為穩(wěn)定，結(jié)果可靠。

2.4 發(fā)表性偏倚分析 由于納入文獻(xiàn)數(shù)目較少，故選用失效安全數(shù)(Nfs值)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，Nfs= K×(Z2-1.645 2)/1.645 2，其中K為本研究臨床試驗(yàn)數(shù)目，Z為本研究相應(yīng)檢測(cè)結(jié)果的Z檢驗(yàn)值。根據(jù)公式計(jì)算得出：觀察指標(biāo)系總有效率的5篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的Nfs值75，表示至少需要75篇陰性報(bào)道才能使目前的Meta 分析結(jié)果失效；觀察指標(biāo)為MMSE量表的7篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的Nfs值238，表示至少需要238篇陰性報(bào)道才能使目前的Meta 分析結(jié)果失效；觀察指標(biāo)為ADL量表的4篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的Nfs值172，表示至少需要172篇陰性報(bào)道才能使目前的Meta分析結(jié)果失效。綜合以上，可認(rèn)為本研究的發(fā)表偏倚較小。

3 討 論

皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆往往由腦小血管病引起，腦小血管主要是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)直徑 100～600 μm的小動(dòng)脈[6]，多位于深部白質(zhì)及側(cè)腦室周圍，對(duì)缺血損傷最敏感[12]。皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆被認(rèn)為是一種腦小血管病性癡呆，其特征病理改變?yōu)槠べ|(zhì)下腔隙性腦梗死、關(guān)鍵部位腦梗死和深部白質(zhì)病變。研究提示病人的注意力、執(zhí)行力與記憶能力與白質(zhì)完整性有關(guān)[13]。目前多奈哌齊作為一種膽堿酯酶抑制劑被廣泛應(yīng)用于血管性癡呆病人的臨床治療中[14]。而他汀類藥物在心腦血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，其對(duì)皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆的作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注[15]。越來(lái)越多的研究顯示他汀類藥物除降脂作用外，還可以在一定程度上改善病人認(rèn)知功能[16]。本Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組在總有效率、MMSE、ADL方面優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)。他汀類藥物聯(lián)合用藥療效較多奈哌齊單藥療效明顯，且不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。 總之，他汀類藥物能明顯提高SIVD的臨床效果，改善病人認(rèn)知及生活自理能力，且安全性高，無(wú)明顯不良反應(yīng)，可作為SIVD治療的有效選擇?；诒敬窝芯繕颖玖枯^小，仍需進(jìn)行深入研究，對(duì)他汀類藥物聯(lián)合治療應(yīng)用的效果及安全性進(jìn)行更加全面、科學(xué)的評(píng)價(jià)。

本次納入研究中所有病人符合明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)證據(jù)證實(shí)。數(shù)據(jù)提取后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，不同觀察指標(biāo)結(jié)果均顯示不存在明顯異質(zhì)性，故采用 Meta分析的固定效應(yīng)模型。針對(duì)發(fā)表性偏倚分析，由雙人對(duì)照審查核對(duì)，對(duì)不同的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行重復(fù)檢索，進(jìn)而保證結(jié)論的可靠性。本研究也存在一定的缺陷。本次研究他汀聯(lián)合治療較多奈哌齊單獨(dú)治療中國(guó)人群皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆的療效及安全性，檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，但只在國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到所需文獻(xiàn)，外文數(shù)據(jù)庫(kù)暫無(wú)符合需求的文獻(xiàn)，這樣可能會(huì)產(chǎn)生發(fā)表偏倚和語(yǔ)言偏倚，由于研究?jī)H針對(duì)中國(guó)人群，使得 Meta分析結(jié)果會(huì)受到一定限制。鑒于存在上述問(wèn)題，仍需大樣本、高質(zhì)量研究的進(jìn)一步補(bǔ)充證實(shí)。