瑞舒伐他汀、阿托伐他汀對(duì)腦梗死病人靜脈溶栓效果-風(fēng)險(xiǎn)的影響

劉寧寧，董瑞芳，史方堃

腦梗死是臨床常見腦血管病變，系由各類原因所致腦組織血液循環(huán)障礙引起的腦組織缺血、缺氧及壞死表現(xiàn)，病人伴不同程度神經(jīng)功能缺失，依據(jù)發(fā)病機(jī)制可分為腦栓塞、腔隙性腦梗死及腦血栓形成，其中腦血栓形成最為常見，占全部腦梗死的60%[1]。目前早期溶栓促進(jìn)梗死腦組織再通，恢復(fù)缺血腦組織灌注是治療腦梗死的常用手段[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物用于腦卒中急性期可改善病人預(yù)后，促進(jìn)病人神經(jīng)功能恢復(fù)，降低其死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可強(qiáng)化溶栓藥物效果[3]。但由于分子結(jié)構(gòu)的差異，不同他汀類藥物藥代動(dòng)力學(xué)及藥效均存在一定的差別，其中瑞舒伐他汀對(duì)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制效果最強(qiáng)，其次為辛伐他汀、阿托伐他汀等[4]?；诖耍狙芯刻接懭鹗娣ニ?、阿托伐他汀對(duì)腦梗死病人靜脈溶栓效果及風(fēng)險(xiǎn)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2014年12月—2016年12月我院收治的120例腦梗死病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合全國腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)；年齡>18歲；存在持續(xù)性腦功能損害體征，時(shí)間超過0.5 h，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≥4分；梗死時(shí)間≤6 h；病人或家屬已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死、腦梗死史或頭顱外傷史者；影像學(xué)檢查見顱內(nèi)出血者；近期有外科大手術(shù)史者；發(fā)病前48 h應(yīng)用肝素抗凝者；無法控制高血壓或高血糖者；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；合并全身感染性疾病者；有出血傾向疾病者；短暫性腦缺血發(fā)作者；對(duì)他汀類藥物成分過敏者；合并惡性腫瘤且預(yù)計(jì)生存期低于3個(gè)月者；妊娠、哺乳期女性；依從性差無法配合治療者。按隨機(jī)數(shù)余數(shù)法將120例病人分為對(duì)照組、瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組。對(duì)照組40例，男26例，女14例；年齡46～76(63.5±5.7)歲；合并高血壓18例，糖尿病14例；有吸煙史18例，飲酒12例；發(fā)病至溶栓時(shí)間(156.8±30.9)min。瑞舒伐他汀組40例，男25例，女15例；年齡45～77(63.6±5.4)歲；合并高血壓19例，糖尿病13例；有吸煙史17例，飲酒11例；發(fā)病至溶栓時(shí)間(160.3±29.8)min。阿托伐他汀組40例，男24例，女16例；年齡43～78(64.1±5.1)歲；合并高血壓20例，糖尿病12例；有吸煙史15例，飲酒10例；發(fā)病至溶栓時(shí)間(160.1±30.3)min。3組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 3組均接受靜脈溶栓治療，腦梗死6 h內(nèi)給予重組組織型纖溶酶原激活物阿替普酶(rt-PA，德國 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &；Co.KG生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)S20110051)0.9 mg/kg進(jìn)行靜脈溶栓，最大劑量不超過90 mg，10%在1 min內(nèi)靜脈推注，其余90%持續(xù)微量泵泵入，時(shí)間為1 h。瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組均在腦梗死24～72 h服用他汀類藥物治療，瑞舒伐他汀組口服瑞舒伐他汀(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20080241)10 mg/d，阿托伐他汀組口服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)J20120050)20 mg/d，均于每晚睡前服用，持續(xù)3個(gè)月。其余常規(guī)抗血小板治療措施3組相同。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 3組治療前、治療3個(gè)月后均采集外周靜脈血，測(cè)定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，血脂指標(biāo)均采用直接法測(cè)定，hs-CRP采用免疫比濁法測(cè)定。

1.3.2 神經(jīng)功能評(píng)定 3組治療前、治療3個(gè)月均后采用NIHSS評(píng)分[5]評(píng)定病人神經(jīng)功能，量表包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺障礙、語言功能、構(gòu)音障礙、忽視癥等方面，總分42分，輕度障礙：1～4分；中度障礙：5～15分；重度障礙：15～20分；極重度障礙：20～42分。

1.3.3 預(yù)后評(píng)定 治療90d后采用改良Rankin評(píng)分表(mRS)[6]評(píng)定病人預(yù)后，量表總分6分，預(yù)后良好：0～2分；預(yù)后不良：3～6分。并記錄溶栓90 d內(nèi)各組癥狀性顱內(nèi)出血及病死率。

1.3.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 統(tǒng)計(jì)各組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)月后評(píng)定3組療效。顯效：癥狀及體征消失，神經(jīng)功能明顯改善，mRS評(píng)分提示預(yù)后良好；有效：癥狀及體征改善，神經(jīng)功能有所改善，mRS評(píng)分提示預(yù)后良好；無效：癥狀及體征無變化，神經(jīng)功能無變化，mRS評(píng)分提示預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1 各組臨床療效比較 瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組治療總有效率略高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 各組臨床療效比較 例(%)

2.2 各組治療前后血脂及hs-CRP水平比較 治療前，3組血脂及hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組TC、TG、LDL-C、hs-CRP水平均降低，與同組治療前及對(duì)照組治療3個(gè)月后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，瑞舒伐他汀組治療3個(gè)月TC、hs-CRP水平均低于阿托伐他汀組(P<0.05)。詳見表2。

表2 各組治療前后血脂及hs-CRP水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療3個(gè)月比較，2)P<0.05；與阿托伐他汀治療3個(gè)月組比較，3)P<0.05

2.3 各組治療前后NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分比較 治療前，3組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，3組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 各組治療前后NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療3個(gè)月比較，2)P<0.05

2.4 各組不良反應(yīng)發(fā)生率及溶栓90 d不良事件發(fā)生率比較 3組治療不良反應(yīng)及溶栓90 d不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 各組治療不良反應(yīng)發(fā)生率及溶栓90d不良事件發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

急性腦梗死是發(fā)病率及致殘率較高的腦血管不良事件，好發(fā)于中老年群體，男性發(fā)病率多于女性[7-8]，其病理生理過程實(shí)際上為動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的局部腦組織缺血、缺氧及壞死過程，人體腦動(dòng)脈具備一定的自我代償能力，但腦組織自身對(duì)缺血缺氧較為敏感，供血中斷5 min左右即可產(chǎn)生不可逆腦組織損傷，而及時(shí)挽救缺血半暗帶腦組織，阻斷腦缺血后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)則為改善急性腦梗死預(yù)后的關(guān)鍵[9]。靜脈溶栓是治療急性腦梗死的常用方案，但不同病人療效存在一定的差異，目前如何擴(kuò)大溶栓療效，改善病人近遠(yuǎn)期預(yù)后已成為臨床研究者關(guān)注的重點(diǎn)課題[10-11]。

他汀類藥物是目前用于心腦血管疾病一級(jí)、二級(jí)預(yù)防的常用藥物，屬HMG-CoA抑制劑，可通過抑制HMG-CoA表達(dá)發(fā)揮調(diào)脂效應(yīng)，同時(shí)具備抗氧化、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、腦保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)等多重作用，可預(yù)防缺血性腦卒中發(fā)生。既往研究證實(shí)，對(duì)非溶栓治療的腦梗死病人采用他汀類藥物治療可促進(jìn)病人神經(jīng)功能恢復(fù)[12]。陳剛等[13]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中病人長期維持應(yīng)用他汀類藥物干預(yù)可降低卒中不良事件發(fā)生率。但目前對(duì)他汀類藥物聯(lián)合靜脈溶栓在腦梗死治療中的可行性及對(duì)病人出血轉(zhuǎn)化影響的研究尚少，且尚存在一定的爭(zhēng)議。謝堅(jiān)等[14]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓配合他汀類藥物治療可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成，維持斑塊穩(wěn)定性。但也有學(xué)者指出：他汀類藥物為調(diào)脂藥物，腦梗死病人發(fā)病前應(yīng)用他汀類藥物可能導(dǎo)致血清膽固醇水平降低，增加溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。也有研究者表示，靜脈溶栓配合他汀類藥物治療對(duì)缺血性腦卒中溶栓效果無明顯影響[16]。

本研究中，3組病人均采用靜脈溶栓治療，對(duì)照組不加用他汀類藥物，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組分別加用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用他汀類藥物的兩組病人治療總有效率略高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本組納入樣本數(shù)量有限有關(guān)，但提示加用他汀類藥物可能優(yōu)化靜脈溶栓效果，分析原因可能為他汀類藥物有顯著抗炎作用，可抑制腦缺血后炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕腦組織損傷；其次，他汀類藥物可激活內(nèi)皮性一氧化氮合酶表達(dá)，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用；再者氧化損傷為腦梗死的重要病理機(jī)制，而他汀類藥物具備抗氧化作用，可減輕自由基及脂蛋白氧化損傷，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，減輕缺血半暗帶組織損傷。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組降脂及抗炎作用優(yōu)于對(duì)照組，且瑞舒伐他汀組降脂及抗炎作用優(yōu)于阿托伐他汀組，與Papageorgiou等[18]結(jié)論一致，表明瑞舒伐他汀降脂及抗炎作用略優(yōu)于阿托伐他汀。在神經(jīng)功能及預(yù)后改善方面，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組治療后NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分均低于對(duì)照組，表明不同他汀類藥物對(duì)腦梗死病人靜脈溶栓后神經(jīng)功能及預(yù)后的改善均有積極的促進(jìn)作用，考慮到瑞舒伐他汀、阿托伐他汀可能與靜脈溶栓存在一定的協(xié)同效應(yīng)。此外，進(jìn)行溶栓風(fēng)險(xiǎn)及安全性監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，各組不良反應(yīng)及癥狀性出血、死亡率等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腦梗死病人對(duì)靜脈溶栓配合他汀類藥物治療有較高的耐受性及安全性，同時(shí)對(duì)溶栓后出血轉(zhuǎn)化無明顯影響。

綜上所述，不同他汀類藥物均可增加腦梗死病人靜脈溶栓效果，提高降脂及抗炎作用，且以瑞舒伐他汀降脂及抗炎作用更為明顯，但瑞舒伐他汀與阿托伐他汀兩者均可較好改善病人神經(jīng)功能及預(yù)后，同時(shí)病人對(duì)瑞舒伐他汀與阿托伐他汀均有較好的耐受性，且兩者對(duì)溶栓風(fēng)險(xiǎn)無明顯不良影響。