參麥注射液聯(lián)合呋塞米治療心力衰竭的療效及對(duì)血漿Hcy、NT-proBNP、瘦素的影響

崔曉敬，李立卓，朱云霞，武 劍，王 君，張志強(qiáng)

心力衰竭為臨床常見綜合征，是因多種因素導(dǎo)致心肌受損，心臟功能及結(jié)構(gòu)改變，降低心臟儲(chǔ)備功能，減少心臟血液輸出量，難以滿足機(jī)體需要所致，臨床多見于左心衰竭，以呼吸困難、疲勞乏力為主要表現(xiàn)，能夠引起多種并發(fā)癥，且有著較高的病死率，是危及病人生命安全的主要疾病之一[1-2]。目前隨著心力衰竭治療方案的規(guī)范化，已明顯改善病人預(yù)后，利尿劑為其常用的基礎(chǔ)藥物，其中呋塞米應(yīng)用最為廣泛，可起到利尿、擴(kuò)血管等藥理作用，但可出現(xiàn)利尿劑抵抗現(xiàn)象，有一定局限性[3]。如何有效改善心力衰竭病人的遠(yuǎn)期預(yù)后為目前研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，基于中醫(yī)學(xué)治療理念的轉(zhuǎn)變，中醫(yī)藥以其效應(yīng)多、靶點(diǎn)多等特點(diǎn)，其輔助治療已成為當(dāng)下治療的主要趨勢[4]。參麥注射液作為一種中藥制劑，具有補(bǔ)心復(fù)脈、養(yǎng)陰生津、益氣固脫等功效，其在心腦血管疾病中的效果已得到多個(gè)研究證實(shí)，但缺乏對(duì)有關(guān)作用機(jī)制的全面報(bào)道[5-6]。國外研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭發(fā)病和多種神經(jīng)內(nèi)分泌因子的異常激活有關(guān)，同型半胱氨酸(Hcy)屬氨基酸，其水平異常增加能夠?qū)е卵軆?nèi)皮細(xì)胞受損，血管功能異常[7]。N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)能夠減輕機(jī)體過重的壓力負(fù)荷及容量，緩解心力衰竭癥狀，提示心功能狀態(tài)[8]。瘦素作為一種多肽類激素，能夠直接調(diào)控心肌細(xì)胞的基質(zhì)代謝，誘導(dǎo)心肌纖維化，參與心力衰竭發(fā)病[9-10]。通過測定以上細(xì)胞因子的改變，對(duì)于心力衰竭的治療有著重要價(jià)值。本研究旨在分析參麥注射液聯(lián)合呋塞米治療心力衰竭的療效，并觀察其對(duì)血漿Hcy、NT-proBNP、瘦素的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年6月—2017年6月廊坊市中醫(yī)院收治的98例心力衰竭病人，所有病人及家屬均知情同意，本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和研究組。對(duì)照組49例，女20例，男29例；年齡47～70(61.02±7.69)歲；病程(4.18±0.65)年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)24例，Ⅳ級(jí)13例；心力衰竭病因：擴(kuò)張型心肌病7例，高血壓性心臟病19例，冠心病23例。研究組49例，女26例，男23例；年齡46～71(59.98±9.11)歲；病程(4.27±0.53)年；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)22例，Ⅳ級(jí)16例；心力衰竭病因：擴(kuò)張型心肌病5例，高血壓性心臟病17例，冠心病27例。兩組基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[11](滿足2項(xiàng)主要條件或者1項(xiàng)主要條件及2項(xiàng)次要條件)，主要條件：①頸靜脈搏動(dòng)增強(qiáng)或者怒張；②急性肺水腫；③肺部啰音或者呼吸音減弱；④夜間睡眠時(shí)憋醒或者陣發(fā)性呼吸困難；⑤心臟擴(kuò)大；⑥第三心音奔馬律；⑦X線有診斷依據(jù)；⑧肝頸靜脈逆流征呈陽性。次要條件：①心動(dòng)過速；②胸腔積液；③潮氣量降低超過1/3；④淤血性肝大；⑤勞力性呼吸困難；⑥無上呼吸道感染夜間咳嗽；⑦尿量減少、踝部水腫，但體重增加。經(jīng)中醫(yī)確診為血瘀水停、氣陰兩虛證；心功能分級(jí)≥Ⅱ級(jí)；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)在40%以下。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 近1個(gè)月內(nèi)服用過調(diào)脂類或者他汀類藥物；嚴(yán)重心源性休克、心律失常；急性心力衰竭者；合并精神類疾病者或者其他重要臟器疾病。

1.4 方法 兩組病人入院后按照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》給予吸氧、β受體阻滯劑、洋地黃、硝酸酯類以及醛固酮受體拮抗劑等常規(guī)藥物治療，并囑咐病人低鹽、低脂飲食。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用呋塞米治療，靜脈注射20～40 mg呋塞米(遂成藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：150211)，每天1次，持續(xù)治療14 d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用參麥注射液治療，將60 mL參麥注射液(四川升和藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：150110)用250 mL 5%葡萄糖注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：150218)充分稀釋后靜脈輸注，每天1次，持續(xù)治療14 d。于治療結(jié)束時(shí)評(píng)估臨床療效，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 觀察指標(biāo) 于治療前及治療結(jié)束時(shí)抽取病人肘部靜脈血2 mL，常規(guī)處理后予以酶聯(lián)免疫法檢測Hcy水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供；以QMT8000型免疫定量分析儀(基蛋生物科技股份有限公司)檢測NT-proBNP水平，試劑盒由基蛋生物科技股份有限公司提供；以放射免疫法檢測瘦素水平，由上海源葉生物科技有限公司提供。同期測定心率、舒張壓及收縮壓。于治療前及治療后第3個(gè)月選用6000型彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀[西化儀(北京)科技有限公司]檢測LVEF、左心室舒張末期容積(LVEDV)及左心室收縮末期容積(LVESV)。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀全部消失，生命體征恢復(fù)正常，心功能改善至少2級(jí)；有效：臨床癥狀有所改善，生命體征基本恢復(fù)，心功能改善至少1級(jí)；無效：臨床癥狀、生命體征以及心功能無改善，甚至加劇[11]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，P<0.05

2.2 兩組治療前后血漿Hcy、NT-proBNP、瘦素水平比較 治療前，兩組血漿Hcy、NT-proBNP、瘦素水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血漿Hcy、NT-proBNP、瘦素水平均下降，研究組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血漿Hcy、NT-proBNP、瘦素水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.3 兩組治療前后心功能比較 治療前，兩組心功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF均上升，研究組高于對(duì)照組，兩組LVESV及LVEDV均下降，且研究組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心功能比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.4 兩組治療前后心率及血壓比較 治療前，兩組心率及血壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組心率及血壓均降低，研究組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后心率及血壓比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa；與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組均有頭痛、惡心及低血壓發(fā)生，組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 例(%)

注：兩組比較，P>0.05。

3 討 論

心力衰竭是心臟病變的終末階段，近年來由于人口老年化進(jìn)程的加快，其發(fā)病率明顯增加，為心內(nèi)科危重疾病之一[12]。其治療主要包含生活干預(yù)、藥物治療及非藥物治療，其中心臟移植、心臟再同步治療、基因治療等非藥物治療的創(chuàng)傷性較大，且價(jià)格高昂，難以普及[13]。藥物治療為心力衰竭的主要治療手段，有效利尿是其治療的基礎(chǔ)。呋塞米作為利尿劑的代表藥物，能夠阻止腎小管對(duì)鈉離子的主動(dòng)重吸收，增加管腔液中鈉離子水平，降低滲透壓梯度差，利于電解質(zhì)和水的排泄[14]；且可降低前列環(huán)素分解酶活性，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張，降低心臟負(fù)荷，發(fā)揮治療作用。但呋塞米的副作用明顯，且可刺激機(jī)體內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，不利于病人耐受。鑒于單純西藥控制心力衰竭的療效欠佳，目前有研究表明，在常規(guī)利尿劑治療基礎(chǔ)上加以中醫(yī)藥治療心力衰竭可以取得較好的臨床效果[15]。

心力衰竭屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“胸痹”等范疇，以喘促難臥、心悸、氣短、胸憋、乏力、小便不利、水腫為主要表現(xiàn)，主要因氣陰虧虛，瘀血內(nèi)阻，致心脈失養(yǎng)所致[16]。血為氣之母，氣為血之帥，心主血脈，血不利則氣虛，氣虛則血瘀[17]。臨床治療上應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、活血益氣之法，氣血充足則津液、血液得以正常運(yùn)行[18]。參麥注射液中紅參可益氣攝血、大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫，麥冬可清心除煩、養(yǎng)陰生津，二者共奏益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)心復(fù)脈之功[19]?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，紅參具有人參皂苷、多種氨基酸及多種維生素等生物活性，能夠避免血液凝固，誘導(dǎo)纖維蛋白溶解，促進(jìn)微循環(huán)，降低心肌耗氧量[20]。麥冬能夠抑制氧自由基的分泌，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，具有擴(kuò)張血管及抗心律失常作用，可提高機(jī)體免疫力及適應(yīng)力，且有一定的正性肌力和穩(wěn)定細(xì)胞膜作用[21]。Ye等[22]研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液能夠促進(jìn)心力衰竭大鼠心肌收縮，重復(fù)給藥時(shí)對(duì)外周阻力無明顯影響，且存在溫和性、長效性及較高安全性。另有研究報(bào)道，參麥注射液能夠擴(kuò)張大鼠的冠狀動(dòng)脈，增加其血流量[23]。說明參麥注射液可通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌代謝。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床療效總有效率高于對(duì)照組，說明參麥注射液聯(lián)合呋塞米的優(yōu)勢明顯，可提高臨床效果，但有關(guān)起效機(jī)制尚不明確。

隨著臨床對(duì)心力衰竭研究的不斷深入，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)異常激活的細(xì)胞因子是加重心肌損傷和心功能惡化的主要因素[24]。Hcy為含硫氨基酸，可刺激氧自由基生成，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞細(xì)胞完整性，引起血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，影響心臟的舒張功能[25]。且可增加血栓形成危險(xiǎn)性，還可誘導(dǎo)機(jī)體分泌大量炎性介質(zhì)及促凝血因子，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激，引起心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)心力衰竭的惡化起主導(dǎo)作用。已有研究證實(shí)Hcy能夠促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，是心血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。NT-proBNP為心力衰竭的典型標(biāo)志物，其穩(wěn)定性較強(qiáng)，能夠客觀反映病人病情，評(píng)估療效[27]。有關(guān)研究證實(shí)，瘦素為心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測因子，心力衰竭病人多伴一定程度的胰島素抵抗，胰島素能夠刺激瘦素分泌，同時(shí)此類病人由于心肌收縮力下降，明顯降低心排血量，刺激皮質(zhì)醇分泌，導(dǎo)致瘦素水平增加[28]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前血漿Hcy、NT-proBNP及瘦素水平均較高，證實(shí)心力衰竭病人存在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，治療后兩組血漿Hcy、NT-proBNP及瘦素水平均下降，但研究組下降更明顯，說明參麥注射液聯(lián)合呋塞米能夠調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，利于細(xì)胞因子的正常表達(dá)，可能與參麥注射液能夠增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮功能，利于鈣離子內(nèi)流，保護(hù)心肌內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，修復(fù)受損心肌細(xì)胞，且可穩(wěn)定溶酶體膜，減輕過氧化反應(yīng)，改善代謝紊亂，從而減輕對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的刺激有關(guān)[29]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，研究組治療后LVEF明顯上升，LVESV及LVEDV明顯下降，說明參麥注射液、呋塞米聯(lián)合應(yīng)用更有利于心功能的改善，可增強(qiáng)心肌收縮能力，減輕心肌重塑，提高心肌的運(yùn)動(dòng)峰耗氧量。機(jī)制可能與參麥注射液有正性肌力作用，能夠改善心肌代謝，提高心肌收縮力和心臟儲(chǔ)備功能有關(guān)[30]。進(jìn)一步分析兩組心率及血壓發(fā)現(xiàn)，研究組的改善效果更明顯，證實(shí)其有效性。此外兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明呋塞米聯(lián)合參麥注射液并未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，參麥注射液聯(lián)合呋塞米治療心力衰竭的療效肯定，能夠降低血漿Hcy、NT-proBNP及瘦素水平，改善心功能，利于病人恢復(fù)。但本研究觀察時(shí)間較短，樣本量有限，結(jié)果可能有一定偏差，有待更多研究進(jìn)一步證實(shí)。