米氮平聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療腦卒中抑郁的臨床研究

劉 丹，李 健，陳 薇，程 亮，劉樹利，戶文娟

腦卒中抑郁(poststroke depression，PSD)是腦卒中常見并發(fā)癥，是腦卒中發(fā)生后出現(xiàn)憂郁、情緒低落、郁悶、思維遲緩、精力減退等負(fù)面情緒[1]。PSD病人自主康復(fù)意識差，且常伴有自殺意識，嚴(yán)重影響康復(fù)時間與社會功能。隨著社會老齡化及腦血管疾病不斷升高，PSD發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，但目前醫(yī)學(xué)還無法闡明其發(fā)病機(jī)制，大部分學(xué)者傾向于兩種假說，即原發(fā)性內(nèi)源性機(jī)制學(xué)說、反應(yīng)性機(jī)制學(xué)說[2]?；谶@兩種假說目前臨床上主要采用抗抑郁藥物治療PSD，米氮平是新型抗抑郁藥，具有去甲腎上腺素(NE)能與特異性5-羥色胺(5-HT)能雙重作用機(jī)制[3]。但抗抑郁藥物都會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，且價格較昂貴。養(yǎng)血清腦顆粒是中成藥復(fù)方制劑，具有養(yǎng)血清腦、活血通絡(luò)之功效。潘東等[4]研究表明養(yǎng)血清腦顆粒能改善PSD病人臨床癥狀，提高臨床療效，且不良反應(yīng)少。因此，本研究旨在探討米氮平聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒對腦卒中抑郁病人神經(jīng)功能康復(fù)和睡眠質(zhì)量的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月—2017年8月在本院神經(jīng)科就診的104例腦卒中抑郁病人作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組。研究組52例，男29例，女23例；年齡45～78(56.37±4.41)歲；卒中類型：出血性20例，缺血性32例；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分(22.57±3.25)分。對照組52例，男31例，女21例；年齡43～78(56.16±4.36)歲；卒中類型：出血性22例，缺血性30例；HAMD評分(22.38±3.45)分。兩組病人性別、年齡、卒中類型、HAMD評分等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，同時參照第3版《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，進(jìn)行診斷確診。主要癥狀表現(xiàn)為精力減退、自我評價低、食欲降低、睡眠質(zhì)量差、體重明顯下降、持續(xù)兩周以上。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]進(jìn)行診斷確診。主癥：抑郁善憂，淡漠少動，情緒不寧，失眠善忘；次癥：舌淡暗紅、紫暗紅，苔少或無，脈細(xì)弱或沉澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦血管疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；并經(jīng)影像學(xué)CT/磁共振成像(MRI)檢查確診；②符合第3版《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)總分≥7分；④無抑郁病史；⑤病人自愿參與本研究，并簽署知情同意書；⑥經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無器質(zhì)性腦病史者；②有意識障礙、認(rèn)知功能障礙者；③嚴(yán)重實(shí)質(zhì)性器官疾病及軀體疾病者；④嚴(yán)重失眠癥病人；⑤對本研究用藥有過敏史者；⑥嚴(yán)重精神病史者；⑦治療前1個月內(nèi)接受抗抑郁治療者。

1.5 治療方法 兩組病人均給予調(diào)控血壓、抑制血小板聚集、防治腦水腫、抗自由基、保護(hù)腦細(xì)胞及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對照組病人給予米氮平[商品名：派迪生，華裕(無錫)制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片30 mg，國藥準(zhǔn)字H20041656]30 mg，每日1次，睡前服用，連續(xù)用藥8周。研究組在對照組基礎(chǔ)上服用養(yǎng)血清腦顆粒(天士力制藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每袋4 g，國藥準(zhǔn)字：Z10960082)4 g，每日3次，連續(xù)用藥8周。

1.6 觀察指標(biāo) ①觀察臨床療效。②采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)對兩組病人治療前及治療后1周、2周、4周、8周時神經(jīng)損傷程度評分，NIHSS包括15個項目，總分42分，0～15分為輕度缺損，16～42分為中重度缺損。③血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平：采用酶聯(lián)免疫法檢測NSE水平，兩組病人治療前與治療后1周、2周、4周、8周采集早晨空腹肘靜脈血各3 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清-80 ℃保存?zhèn)溆?。④采用HAMD評價病人抑郁程度，HAMD量表分為17個項目，HAMD總分≥24分為嚴(yán)重抑郁癥，17～23分為中度抑郁，8～16分為輕度抑郁。⑤采用日常生活活動能力量表(Activity of Daily Living，ADL)評價病人日常生活活動能力，ADL總分100分，>60分為生活能力良好；41～60分為中度功能障礙；21～40分為重度功能障礙；≤20分為生活無法自理。⑥采用PSQI量表評價病人睡眠質(zhì)量，PSQI包括18個項目，評分范圍0～21分，≥7分睡眠質(zhì)量較差，<7分睡眠質(zhì)量正常，分?jǐn)?shù)越高，睡眠質(zhì)量越差。⑦觀察兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定參照HAMD評分減分率制定。痊愈：減分率≥75%，臨床癥狀完全消失或基本消失；顯效：減分率50%～74%，臨床癥狀有明顯改善；有效：減分率25%～49%，臨床癥狀有所改善；無效：減分率<25%，臨床癥狀無改善或惡化[8]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，研究組總有效率為92.31%，對照組總有效率為75.00%，研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.500，P<0.05

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較 治療前，兩組病人NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1周、2周、4周、8周后，研究組與對照組NIHSS評分明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組治療前后血清NSE水平比較 治療前，兩組血清NSE水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1周、2周、4周、8周后，研究組與對照組血清NSE水平明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清NSE水平比較(±s) U/mL

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組治療前后HAMD評分比較 治療前，兩組病人HAMD評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1周、2周、4周、8周后，研究組與對照組HAMD評分明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后HAMD評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.5 兩組治療前后ADL、PSQI評分比較 治療前，兩組病人ADL、PSQI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療1周、2周、4周、8周后，研究組與對照組ADL評分明顯高于治療前(P<0.05)，研究組明顯高于對照組(P<0.05)；研究組與對照組PSQI評分明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后ADL、PSQI評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.6 不良反應(yīng) 治療期間研究組出現(xiàn)惡心1例，興奮1例，腹瀉1例，肝功能異常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%；對照組出現(xiàn)惡心2例，口干1例，頭暈1例，焦慮1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.62%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=1.000)。

3 討 論

PSD是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，抑郁病癥又常常伴發(fā)失眠，對病人生活質(zhì)量以及睡眠質(zhì)量造成不同程度的影響，嚴(yán)重時病人出現(xiàn)自殺傾向[9]。國外文獻(xiàn)報道，PSD總發(fā)病率集中在40%～50%，國內(nèi)PSD總發(fā)病率為34.2%～76.1%[10]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PSD發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)免疫學(xué)、遺傳學(xué)以及社會心理學(xué)等多方面因素有關(guān)，近年來研究表明PSD病人體內(nèi)NE及5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)降低可能導(dǎo)致抑郁發(fā)生[11]。米氮平是NE能與5-HT能抑制劑，能夠較強(qiáng)地拮抗α2-腎上腺素受體，促進(jìn)NE及5-HT在中樞內(nèi)釋放，發(fā)揮抗抑郁作用，同時米氮平還有減少惡心的作用[12]。米氮平引起的嗜睡副作用較明顯，但對PSD病人伴有焦慮癥以及失眠具有較好療效[13]。

中醫(yī)學(xué)中無PSD之名，認(rèn)為“郁證”乃是“中風(fēng)”與之變證，腦為中風(fēng)之病位，內(nèi)傷積損、腦竅郁閉乃其病機(jī)，又之飲食起居不當(dāng)，情志不舒，使陰陽失調(diào)，氣血逆亂沖于腦，久之成瘀，損傷腦絡(luò)；心為郁證之病位，氣郁為其初病機(jī)，久之血行不暢成瘀，傷氣陰至心失所養(yǎng)所致。其本在瘀血阻絡(luò)，標(biāo)在肝陽上亢，故宜標(biāo)本同治、滋陰補(bǔ)血、平肝潛陽、活血通絡(luò)。養(yǎng)血清腦顆粒是在四物湯基礎(chǔ)上改良而成的純中藥復(fù)方制劑，主要成分為當(dāng)歸、川芎、熟地、白芍、延胡索、鉤藤、雞血藤、珍珠母、決明子、夏枯草、細(xì)辛等，方中當(dāng)歸、川芎、熟地、白芍為經(jīng)典方劑四物湯主要成分，是補(bǔ)血養(yǎng)血基本方，加雞血藤、延胡索能起補(bǔ)血養(yǎng)血、活血舒筋、祛瘀止痛之效；加鉤藤、決明子、夏枯草具有平肝潛陽、清肝瀉火、祛風(fēng)化痰之功；加珍珠母、細(xì)辛可發(fā)揮醒神開竅、安神定志作用。諸藥合用可起養(yǎng)血平肝、活血通絡(luò)之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，養(yǎng)血清腦顆粒具有抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、維持神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)完整性及改善腦血流量和抗自由基的作用[14]。臨床研究也進(jìn)一步表明，養(yǎng)血清腦顆粒能夠起到活血化瘀、擴(kuò)張腦動脈、舒張血管平滑肌、抗NE引起動脈收縮的作用[15]。同時有研究顯示養(yǎng)血清腦顆粒具有降低血液黏稠度，改善血流阻滯，增加動脈血氧分壓，調(diào)整血液中一氧化氮與內(nèi)皮素濃度，改善腦供氧不足，提高神經(jīng)元存活率，保持神經(jīng)元完整性，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用[16]。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組，說明采用米氮平聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療腦卒中抑郁病人有較好臨床療效。治療8周后，兩組NIHSS評分明顯低于治療前，研究組明顯低于對照組；兩組ADL評分明顯高于治療前，研究組明顯高于對照組；兩組血清NSE水平明顯低于治療前，研究組明顯低于對照組。提示米氮平聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療腦卒中抑郁病人可促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)，提高病人日常生活活動能力。王紅霞等[17-18]研究表明米氮平與養(yǎng)血清腦顆粒治療腦卒中抑郁都能促進(jìn)病人神經(jīng)功能恢復(fù)，與本研究結(jié)果基本一致。而NSE主要存在于神經(jīng)元細(xì)胞中，目前已成為神經(jīng)元損傷敏感標(biāo)志物[19]。兩組HAMD評分明顯低于治療前，研究組低于對照組，提示米氮平聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療腦卒中抑郁能改善抑郁癥狀。兩組PSQI評分明顯低于治療前，研究組優(yōu)于對照組，表明米氮平聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療腦卒中抑郁能明顯提高睡眠質(zhì)量，減少失眠。這可能是由于米氮平具有嗜睡的副作用，養(yǎng)血清腦顆粒具有安神定志功效。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，說明本研究聯(lián)合用藥不良反應(yīng)少，安全性較好。

綜上所述，米氮平聯(lián)合養(yǎng)血清腦顆粒治療腦卒中抑郁，可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，提高日常生活能力，改善抑郁癥狀，提高睡眠質(zhì)量，且安全性較好。