膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤的診治(附3例報告)

柯春錦 田繼華 楊春光 胡志全

副神經(jīng)節(jié)瘤是起源于腎上腺外交感神經(jīng)鏈的腫瘤[1]。膀胱副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganglioma of urinary bladder, PUB)是一種較罕見的腫瘤，約占膀胱腫瘤的0.06%[2]。本文報道我院收治的3例PUB患者資料，并復(fù)習相關(guān)文獻，探討其診治進展。

病例報告

病例1，男，34歲。因“間斷性肉眼血尿7月”于 2012年 3月入院?；颊邿o尿頻、尿急、心慌、頭痛等癥狀。體格檢查：脈搏78次/min，血壓125/80 mmHg。泌尿系CT示膀胱頂壁一類圓形軟組織密度影(3.6 cm×3.9 cm)，增強掃描明顯強化，盆腔及腹膜后未見腫大淋巴結(jié)(圖1A)。膀胱鏡檢示膀胱頂壁一3 cm×4 cm團塊狀新生物，有蒂，血供豐富(圖1B)。膀胱鏡下取活檢，符合毛細血管瘤。尿脫落細胞熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)檢測提示存在 3號及17號染色體擴增。常規(guī)術(shù)前準備，在連續(xù)硬膜外麻醉下行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，完整切除腫瘤及邊緣1 cm正常膀胱壁，深度達漿膜層，術(shù)中患者血壓穩(wěn)定。術(shù)后病理診斷(圖1C～F)：(膀胱頂壁)副神經(jīng)節(jié)瘤，免疫組化顯示Syn(+)、CgA(+)、S-100(支持細胞+)、HMW(-)、CK8/18(-)、Ki-67 LI 約3%。術(shù)后尿FISH檢測呈陰性。隨訪2年未復(fù)發(fā)。

A：CT示膀胱頂壁一類圓形軟組織密度影(3.6 cm×3.9 cm)，增強掃描明顯強化；B：膀胱鏡檢示膀胱頂壁一3 cm×4 cm團塊狀新生物，局部黏膜破潰；C：術(shù)后病理(HE染色，×400)；D～F：分別為免疫組化Syn (+)、CgA(+)、S-100 (支持細胞+)(×200)圖1 病例1的臨床資料

病例2，男，27歲。因“間斷性肉眼血尿1月”于2018年2月入院。發(fā)病期間有憋尿時心慌、大汗癥狀。體格檢查：脈搏68次/min，血壓105/70 mmHg。膀胱MRI示膀胱左后壁3.4 cm×3.5 cm占位，伴左側(cè)盆壁淋巴結(jié)腫大，多考慮惡性腫瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤可能(圖2A、B)。膀胱鏡檢示膀胱左側(cè)壁一3 cm×4 cm團塊狀新生物，基底寬，緊鄰左側(cè)輸尿管口，取活檢提示腺性膀胱炎。血漿間甲腎上腺素<0.07 nmol/L(參考值≤0.21 nmol/L)，血漿去甲變腎上腺素 3.0 nmol/L(參考值≤0.59 nmol/L)。尿香草扁桃酸(VMA)58.1 μmol/24 h(參考值0～41.28 μmol/24 h)，尿腎上腺素1.9 μg/24 h，尿去甲腎上腺素545.1 μg/24 h(參考值1～100 μg/24 h)。擴管擴容5 d后，全麻下行機器人輔助腹腔鏡下膀胱部分切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+左側(cè)輸尿管膀胱再植術(shù)(圖2C)，術(shù)中距腫瘤邊緣約1 cm完整切除腫瘤，患者血壓最高達155/100 mmHg。術(shù)后病理診斷(圖2D)：(膀胱)副神經(jīng)節(jié)瘤伴左側(cè)盆腔淋巴結(jié)(3/13)轉(zhuǎn)移；免疫組化顯示Syn(+)、CgA(+)、Ki-67 LI 約5%；局部累及膀胱外膜，少許淋巴管內(nèi)見腫瘤細胞團，符合惡性副神經(jīng)節(jié)瘤。腫瘤組織及血液外顯子檢測顯示腫瘤存在SDHB基因突變，且為胚系突變。術(shù)后患者血尿、心慌不適癥狀消失。

病例3，男，51歲。因“排尿時頭昏10余天”于2019年8月入院。發(fā)病期間有憋尿時頭昏、冷汗癥狀。體格檢查：脈搏87次/min，血壓155/80 mmHg。膀胱MRI示膀胱后壁3.5 cm×2.7 cm結(jié)節(jié)灶，副神經(jīng)節(jié)瘤可能(圖3A、B)。膀胱鏡檢示膀胱后壁一3 cm×3 cm局限性隆起，黏膜未見異常(圖3C)。血漿間甲腎上腺素0.75 nmol/L，血漿去甲變腎上腺素 4.0 nmol/L。尿VMA 30.6 μmol/24 h。擴管擴容5 d后，全麻下行腹腔鏡下膀胱部分切除術(shù)(圖3D)，術(shù)中距腫瘤邊緣約1 cm完整切除腫瘤，患者血壓最高達170/110 mmHg。術(shù)后病理診斷：(膀胱)副神經(jīng)節(jié)瘤，根據(jù)最新ICD編碼屬于惡性腫瘤。術(shù)后患者排尿時頭昏、冷汗癥狀消失。

A、B：MRI示膀胱左后壁3.4 cm×3.5 cm占位，伴左側(cè)盆壁淋巴結(jié)腫大；C：機器人輔助腹腔鏡下切除腫瘤；D：術(shù)后病理(HE染色，×400)圖2 病例2的臨床資料

A、B：MRI示膀胱后壁3.5 cm×2.7 cm結(jié)節(jié)灶；C：膀胱鏡檢示膀胱后壁一3 cm×3 cm隆起，局部黏膜完整；D：腹腔鏡下切除腫瘤圖3 病例3的臨床資料

討 論

嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤是分別起源于腎上腺髓質(zhì)或腎上腺外交感神經(jīng)鏈的腫瘤，主要合成和分泌大量兒茶酚胺，引起患者血壓升高等一系列臨床癥候群。腫瘤位于腎上腺稱為嗜鉻細胞瘤，位于腎上腺外則稱為副神經(jīng)節(jié)瘤。PUB起源于交感神經(jīng)鏈分布于膀胱壁內(nèi)的副神經(jīng)節(jié)組織，好發(fā)于膀胱頂壁，其次為三角區(qū)、后壁和側(cè)壁[3]。PUB術(shù)前診斷需要結(jié)合病史、激素水平、影像學和膀胱鏡檢，確診有賴于術(shù)后病理檢查。PUB的定性診斷是手術(shù)安全性的重要保障，定位診斷是指導(dǎo)手術(shù)方式的關(guān)鍵因素。

PUB好發(fā)于中青年，臨床上常表現(xiàn)為內(nèi)分泌功能相關(guān)癥狀和膀胱腫瘤相關(guān)癥狀，即排尿時頭痛、心悸、出汗和高血壓，間斷性肉眼血尿和排尿困難等。根據(jù)患者臨床發(fā)病癥狀及內(nèi)分泌功能，PUB可以分為功能型和非功能型兩類。其中，非功能型和功能型中癥狀較為隱匿的患者極易漏診。本研究中，病例1為非功能型副神經(jīng)節(jié)瘤，術(shù)前未能做出定性診斷；病例2和病例3臨床表現(xiàn)典型，診斷較明確，術(shù)前準備充分。與腎上腺嗜鉻細胞瘤相似，副神經(jīng)節(jié)瘤具有分泌兒茶酚胺的功能，對兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物VMA的檢測是診斷PUB的重要方法。其中，24 h尿VMA對嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷敏感度最高，達91.2%[4]。由于缺少將去甲腎上腺素轉(zhuǎn)化為腎上腺素的酶，副神經(jīng)節(jié)瘤患者血和尿中兒茶酚胺水平以去甲腎上腺素升高為主。相對于非功能型副神經(jīng)節(jié)瘤，病例2和病例3中血漿去甲變腎上腺素和尿去甲腎上腺素水平均顯著升高，臨床相關(guān)癥狀明顯，故有助于其功能型副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷。當PUB累及膀胱黏膜時，基于尿脫落細胞的檢查有助于其診斷和鑒別診斷。據(jù)文獻報道，PUB侵犯膀胱黏膜，腫瘤細胞進入尿液，可通過尿脫落細胞學中典型的形態(tài)特征獲得診斷[5]。本研究中，病例1術(shù)前尿FISH呈陽性，且與副神經(jīng)節(jié)瘤存在3號及17號染色體擴增的遺傳學特征相匹配，提示非尿路上皮來源的腫瘤細胞有機會進入尿液，且存在對應(yīng)的染色體畸變時尿FISH也可呈陽性[6]。

PUB的定位診斷主要依靠影像學檢查和膀胱鏡檢。CT是PUB定位診斷的基礎(chǔ)性方法。PUB增強CT顯示為膀胱壁內(nèi)類圓形軟組織影、邊界清楚且明顯強化，但特異性欠佳。MRI在評估PUB的范圍和性質(zhì)方面更具優(yōu)勢[7]。本研究中，病例2術(shù)前行膀胱MRI檢查，更準確地評估了腫瘤浸潤膀胱壁的深度和毗鄰關(guān)系，綜合腫瘤形態(tài)位置特點和強化模式做出了定性診斷，根據(jù)DWI彌散和強化模式的一致性推測淋巴結(jié)存在腫瘤轉(zhuǎn)移。間碘芐胍(MIBG)顯像有可能檢測到體內(nèi)任何部位的嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤。123I-MIBG 顯像診斷副神經(jīng)節(jié)瘤的敏感度高于131I-MIBG 顯像，為56%～75% , 特異性達84%～100%，適用于PUB的篩查和鑒別診斷，也可以評價核素治療的可能性[8-9]。18F-FDG-PET/CT是多發(fā)性、惡性副神經(jīng)節(jié)瘤的首選定位診斷方法，診斷敏感度達88%[8-9]。膀胱鏡檢是PUB的重要檢查方法，有助于明確腫瘤累及范圍和毗鄰關(guān)系，進而指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇。PUB常局限于膀胱肌層，被覆黏膜多隆起并呈繼發(fā)改變，如血運豐富、膀胱炎等。膀胱鏡下活檢易誘發(fā)高血壓危象且難以明確診斷，不適于功能型PUB疑似病例的檢查。

PUB的確診需依靠病理診斷。顯微鏡下可見較一致的多邊形或圓形上皮樣腫瘤細胞，排列成條索、巢團及片狀結(jié)構(gòu)，形成典型的zellballen細胞巢，無包膜，在膀胱壁中浸潤性生長；腫瘤間質(zhì)富含薄壁血管，大部分血管呈血竇狀、無顯著擴張；大部分細胞較一致，散在少數(shù)胞體形狀不規(guī)則、核大深染的瘤細胞，核分裂罕見，瘤巢周邊見散在梭形細胞[10]。免疫組織化學顯示腫瘤細胞CgA、 Syn陽性，瘤巢周邊梭形細胞S-100陽性。Kim等[11]的研究顯示，冷凍切片診斷副神經(jīng)節(jié)瘤準確率較低(2/18)，且18例中有4例PUB均未做出正確診斷，不建議作為術(shù)中定性診斷的依據(jù)。遺傳學研究顯示，約60%的副神經(jīng)節(jié)瘤患者與遺傳因素相關(guān)，RET、VHL、NF1、SDHD或 SDHB等基因突變最為常見[12]。其中，SDHB基因突變均為胚系突變，且與腫瘤良惡性顯著相關(guān)，提示預(yù)后欠佳[13-14]。本研究病例2腫瘤浸潤性生長、局部累及膀胱外膜，少許淋巴管內(nèi)見腫瘤細胞團，伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(3/13)，符合惡性副神經(jīng)節(jié)瘤，與其存在SDHB基因突變相一致。

手術(shù)切除是PUB最有效的治療方法。膀胱部分切除術(shù)是目前治療PUB的主流術(shù)式，其中腹腔鏡下膀胱部分切除術(shù)技術(shù)成熟，適用于多數(shù)PUB患者，本研究病例3即采用此術(shù)式。本研究中病例2接受了機器人輔助腹腔鏡手術(shù)，該術(shù)式有助于識別荷瘤血管并早期阻斷，減少術(shù)中血壓波動和失血；能更精細的重建尿路，保障縫合的嚴密性和尿路的通暢性[15]。有研究證實，經(jīng)尿道腫瘤切除術(shù)是PUB安全可靠的治療方法，適用于腫瘤單發(fā)且直徑≤3 cm、腫瘤局限、血壓心率控制理想的患者[16]。因為腫瘤主要位于膀胱肌層中，呈浸潤性生長，術(shù)中應(yīng)完整切除膀胱肌層，盡可能切至膀胱漿膜層以達到根治性效果。對于病變廣泛有惡性傾向者或位于膀胱三角區(qū)時可行全膀胱切除術(shù)加盆腔淋巴結(jié)清掃。

對于病變廣泛無法完整切除的患者可考慮行核素治療、化療或靶向治療。131I-MIBG 治療僅對 MIBG核素顯像陽性的患者有效，可延緩病情進展、改善生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較小[17]。文獻報道131I-MIBG治療的完全有效率為3%～5%、部分有效率和病情穩(wěn)定率可達73%～79%、患者的5年生存率達45%～68%[17-18]。副神經(jīng)節(jié)瘤最常用的化療方案為環(huán)磷酰胺、長春新堿和達卡巴嗪(CVD)方案。CVD方案多在2～4個療程后起效，治療完全有效率、部分有效率及病情穩(wěn)定率分別為 4%、37%和14%[19]。副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細胞瘤的靶向治療方興未艾。目前，關(guān)于VEGF-R抑制劑和mTORC1抑制劑用于嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤治療的多項臨床研究正在開展[20]。研究證實，存在轉(zhuǎn)移的副神經(jīng)節(jié)瘤或嗜鉻細胞瘤患者服用舒尼替尼過程中多數(shù)實現(xiàn)了生存獲益，特別是存在SDHB或VHL突變的患者[21]。