腎惡性橫紋肌樣瘤2例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張黃成昊 嚴(yán)兵 張昆 武成闖 夭志剛 李金榮 郝子朋

腎惡性橫紋肌樣瘤(malignant rhabdoid tumor of kidney， MRTK)是一種具有高度侵襲性的惡性腫瘤，預(yù)后極差，臨床罕見。我科近期收治2例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報告如下。

病例報告

患兒1，女，1歲8個月。因“無痛性肉眼血尿5 d”入院。患兒5 d前無明顯誘因下出現(xiàn)濃茶色尿，無尿頻尿急、無腹痛腹脹，否認(rèn)乙肝、結(jié)核等傳染病接觸史，否認(rèn)腹部外傷史。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行尿常規(guī)檢查提示尿紅細(xì)胞升高，未予特殊處理，建議轉(zhuǎn)至我院治療。我院門診泌尿系B超檢查提示左腎下份實性包塊聲像圖(考慮腎母細(xì)胞瘤)，為進(jìn)一步明確診斷及治療，以“左腎包塊待查”收住入院?；純鹤猿霈F(xiàn)血尿以來，精神飲食可、大便正常，小便稍增多，體重?zé)o明顯變化。

入院后血、大便常規(guī)，生化，凝血功能，腫瘤標(biāo)志物(HCG、AFP、CEA)等未見異常。尿常規(guī)：尿紅細(xì)胞40 355.9/μl(++++/HPF)。腎上腺功能：皮質(zhì)醇1 262 nmol/L、促腎上腺皮質(zhì)激素305.6 pg/ml。頭顱、胸部CT平掃+增強(qiáng)：未見明顯異常。腹部CT平掃+增強(qiáng)：左腎中下份見一類圓形軟組織密度影，CT值約40 HU，大小約4.4 cm×3.9 cm×4.8 cm，邊界尚清，增強(qiáng)掃描呈輕-中度不均勻強(qiáng)化。見圖1?？紤]：左腎占位性病變，腎母細(xì)胞瘤可能。雙側(cè)髖關(guān)節(jié)、骶尾部X線未見異常。排除手術(shù)禁忌后在全麻下行開放左腎腫瘤根治性切除術(shù)。術(shù)中可見左腎區(qū)大小約7.5 cm×5.0 cm×4.5 cm囊實性包塊，腫物與殘余腎組織分界尚清。腫物與同側(cè)腎上腺、后腹膜周圍組織、下腔靜脈等血管存在粘連，腎門處有曲張動脈營養(yǎng)腫瘤組織，予以充分游離松解，完整剝離腫瘤及殘余腎組織，并予以輸尿管殘端切除，腎周脂肪及腎周、腹膜后淋巴結(jié)清掃。手術(shù)順利，術(shù)中出血60 ml，未輸血。

送檢組織鏡下可見腫瘤細(xì)胞呈片狀彌漫分布，瘤細(xì)胞為圓形、短梭形，核較大，泡狀，核仁明顯，部分胞質(zhì)內(nèi)見嗜酸性玻璃體樣包涵體，核分裂易見，可見大量壞死。輸尿管殘端、腎周脂肪、腎周及腹膜后4枚淋巴結(jié)均未見腫瘤成分。免疫組化：INI-1(-)、CyclinD1灶(+)、CK(+)、EMA(+)、S-100(+)、Ki-67熱點(diǎn)區(qū)80%(+)、Vimentin(+)、Desmin(-)、CD10(-)、Myogenin(-)、MyoD1(-)、TFE3(-)。見圖2。病理結(jié)果：(左腎腫瘤)結(jié)合免疫組化結(jié)果，考慮MRTK。輸尿管斷端、腎周脂肪及4枚淋巴結(jié)未見腫瘤成分。根據(jù)美國腎母細(xì)胞瘤研究協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)，分期為Ⅱ期?；純盒g(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后第7天出院。術(shù)后于上海市復(fù)旦兒童醫(yī)院進(jìn)一步治療，目前為“卡鉑[Carboplatin 16.7 mg/(kg·d)×2 d]+依托泊苷[vp16 3.3 mg/(kg·d)×3 d]+環(huán)磷酰胺[CTX 14.7 mg/(kg·d)×5 d]”方案化療2個療程(1個療程30 d)后，密切隨訪中。

圖1 腹部CT增強(qiáng)

患兒2，女，2歲1個月。因“無痛性肉眼血尿1月余”入院。1個月前患兒無明顯誘因下出現(xiàn)無痛肉眼血尿，偶見血絲。查體及病史無特殊。我院CT提示左腹巨大不規(guī)則混雜密度占位灶，約7.0 cm×8.6 cm×8.0 cm，考慮腎母細(xì)胞瘤。排除手術(shù)禁忌后于全麻下行左腎根治性切除術(shù)，術(shù)后病理提示腎透明細(xì)胞肉瘤可能，不排除腎癌。遂將病理切片送至北京市兒童醫(yī)院再次檢測，結(jié)果為左側(cè)MRTK。予以方案一“長春新堿[VCR 0.5 mg/(kg·d)×1 d]+環(huán)磷酰胺[CTX 100 mg/(kg·d)×2 d]+放線菌素D[Act-D 150 μg/(kg·d)×5 d]+表阿霉素[E-ADM 10 mg/(kg·d)×2 d]”和方案二“長春新堿[VCR 0.5 mg/(kg·d)×1 d]+卡鉑[Carboplatin 16.7 mg/(kg·d)×2 d]+依托泊苷[vp16 30 mg/(kg·d)×5 d]”交替使用，患兒現(xiàn)12個療程化療全部結(jié)束，結(jié)束后90 d復(fù)查，頭顱、胸部、腹部MRI及髖關(guān)節(jié)X線片均未見異常，目前仍密切隨訪中。

A:EMA(×200);B:S-100(×100);C:INI-1(×100);D:Ki-67(×200)；E:Vimentin(×40);F:CK(×100)圖2 免疫組化結(jié)果

討 論

MRTK是惡性橫紋肌樣瘤(malignant rhabdoid tumor， MRT)的一種，是發(fā)生在腎臟的一種高度侵襲性腫瘤，常發(fā)生于嬰幼兒，預(yù)后極差，男性發(fā)病率稍高于女性(1.5∶1)[1]。該病由Beckwith等[2]在1978年首次提出。起初MRTK被認(rèn)為是腎母細(xì)胞瘤的一種亞型， 1981年Haas等[3]發(fā)現(xiàn)了其不同于腎母細(xì)胞瘤和腎橫紋肌肉瘤的獨(dú)特性，故將其獨(dú)立命名。隨著研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)MRT還包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)起源的非典型畸胎瘤樣/橫紋肌樣瘤，以及腎外頭顱外起源的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)橫紋肌樣瘤，并且MRTK有著與所有MRT共同的特點(diǎn)，即抑癌基因SMARCB1/INI-1異常[4]。同時，細(xì)胞遺傳學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，多數(shù)MRTK患者的22號染色體單體缺失或22q11．2的hSNF/INI1基因突變失活[5]，故INI-1蛋白在核內(nèi)表達(dá)喪失對于該病的診斷具有重要意義，可與腎橫紋肌肉瘤相鑒別。本2例患兒病理免疫組化結(jié)果為INI-1陰性，符合MRT的特異性表現(xiàn)。

MRTK缺乏典型的臨床表現(xiàn)，大多患兒以腹部包塊、血尿或腹痛為首發(fā)癥狀而就診。術(shù)前影像學(xué)診斷常誤診為腎母細(xì)胞瘤。B超檢查缺乏特異性，可作為初篩檢查，但對于診斷價值不大。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CT、MRI等影像學(xué)檢查中，早期小瘤灶偏均質(zhì)性以及腎包膜下血腫/積液這兩個特點(diǎn)被認(rèn)為具有相對特異性[6-7]，尤其在Agrons等[8]的報道中，有2/3的患者存在新月形液性暗區(qū)，此為MRTK影像學(xué)檢查中重要的鑒別點(diǎn)之一；且MRTK均為單側(cè)單發(fā)，而腎母細(xì)胞瘤可為雙側(cè)，亦可多發(fā)。我們認(rèn)為，以上兩點(diǎn)可在無創(chuàng)術(shù)前檢查時與腎母細(xì)胞瘤作初步鑒別。本文患兒1發(fā)現(xiàn)時腫瘤為4.0 cm×3.5 cm大小，CT可見包塊呈均質(zhì)性，符合早期小瘤灶表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)腎母細(xì)胞瘤特征性表現(xiàn)的囊實交替性暗區(qū)。另外，MRTK最常見的死因為腫瘤轉(zhuǎn)移。其中，最常見轉(zhuǎn)移部位為肺和顱腦[9]，其次還有肝臟等腹部臟器、骶尾部、髖關(guān)節(jié)等。本2例患兒術(shù)前CT提示雙肺、顱腦、肝臟等未見瘤灶，髖關(guān)節(jié)、骶尾部X線未見異常，考慮未發(fā)生轉(zhuǎn)移，遂積極予以腎臟根治性切除術(shù)處理。

MRTK治療上尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但基本都是采用手術(shù)加術(shù)后放、化療的綜合治療方案。首先，腫瘤完全切除被認(rèn)為是術(shù)后長期存活的前提和基礎(chǔ)[10]。有報道稱化療后手術(shù)治療的患兒預(yù)后差于一期手術(shù)治療[11]，故發(fā)現(xiàn)MRTK后應(yīng)盡快盡早手術(shù)。只要未確定臨床轉(zhuǎn)移，均應(yīng)盡可能一次或多次手術(shù)，切除所有腫瘤組織。若腫瘤無法完全切除，大劑量化療和局部伽馬刀治療也可改善預(yù)后[12]。其次，化療也是MRTK治療的重要組成部分，目前長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺與依托泊苷、異環(huán)磷酰胺的交替化療方案[13]得到了國內(nèi)外專家學(xué)者的普遍認(rèn)同，認(rèn)為其對MRTK有效。再次，Sultan等[14]利用美國SEER數(shù)據(jù)庫證實放療對于提高M(jìn)RTK患者的生存率也具有舉足輕重的意義。盡管如此，MRTK的總生存率不容樂觀。國外報道3年總體存活率為12%[9]和38.4%[15]不等；國內(nèi)僅有1篇報道，5年隨訪35例中僅1例存活[16]。并且，年齡小于6個月[15]、伴有顱腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]、檢測出SMARCB1基因突變[17]的患兒預(yù)后更差。本2例患兒年齡分別為1歲8個月和2歲1個月，術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，立即行手術(shù)治療。術(shù)中完整剝離腫瘤并行輸尿管殘端切除及淋巴結(jié)清掃，達(dá)到一期手術(shù)和腫瘤完全切除標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后病檢結(jié)果回報后即予以相應(yīng)化療方案治療，值得注意的是，患兒2在化療的整個過程中并未加用放療，目前仍無癥狀存活中?？梢娮懔壳乙?guī)律的化療對于MRTK術(shù)后的患兒是有效的。前述交替性化療方案和劑量可為術(shù)后治療MRTK提供參考。至于劑量是否存在個體差異，化療中輔以放療是否對MRTK患兒的預(yù)后有效，國內(nèi)還未見大數(shù)據(jù)報道，需要等待病例的積累予以證實。

綜上所述，MRTK惡性程度高，預(yù)后極差，臨床罕見?？稍谛g(shù)前行影像學(xué)檢查與腎母細(xì)胞瘤初步鑒別，病檢光鏡下微結(jié)構(gòu)與腎橫紋肌肉瘤相鑒別，最終診斷需依靠SMARCB1基因檢測或免疫組化INI-1陰性加以明確。對于年齡小于2歲，以血尿、腹痛為首發(fā)癥狀，術(shù)前影像學(xué)檢查腫瘤包塊不大而呈均質(zhì)性，尤其伴有新月形液性暗區(qū)的病例應(yīng)高度懷疑此病，術(shù)前應(yīng)完善頭顱、雙肺影像學(xué)檢查以明確有無轉(zhuǎn)移，盡快手術(shù)切除。術(shù)中應(yīng)盡量完整剝離腫瘤，做到腫瘤完全切除，且術(shù)后均應(yīng)輔以放、化療。在條件允許的情況下，應(yīng)加做基因檢測以明確是否為橫紋肌樣瘤易感綜合征[1]，以便更好地判斷預(yù)后，并對家族的生育計劃提出正確建議。至于最新研究的CD133[18]、CD146[19]等細(xì)胞靶點(diǎn)能否為MRTK的治療帶來新曙光，則仍需要通過不斷的臨床試驗、密切的科研與臨床配合以驗證。