前列腺慢性炎癥與前列腺癌的關(guān)系

曾進 陳忠

前列腺癌是歐美等西方發(fā)達國家最常見的男性惡性腫瘤之一，美國每年前列腺癌的發(fā)病率和死亡率都位居前列，每年約3萬人死于前列腺癌。亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠遠低于歐美國家，但近年來呈現(xiàn)上升趨勢，我國前列腺癌的發(fā)病率也有逐年增加的趨勢[1]。前列腺炎為青壯年男性常見慢性疾病，有文獻報道前列腺炎是我國男性前列腺癌發(fā)病的危險因素[2-3]，首次活檢為慢性前列腺炎患者是再次活檢為前列腺腺癌的高風(fēng)險因素[4]。然而，前列腺的慢性炎癥與前列腺癌之間的因果關(guān)系，迄今為止尚未明確，炎癥的致癌機制尚有待進一步研究驗證。

近年來研究表明，良性前列腺增生和前列腺癌標本中慢性炎癥是常見的組織學(xué)特征，且不論是去勢抵抗型前列腺癌還是非去勢抵抗型前列腺癌，如果患者有更高程度的炎癥，他們就可能有更高的Gleason評分，提示前列腺長期慢性炎癥的不良刺激是誘發(fā)前列腺癌發(fā)生潛在的高危啟動因素和促進因素[5]。De Marzo等[6]認為，前列腺癌的慢性炎癥可能是在許多因素的共同作用下形成的，有些因素特異性針對前列腺，其中有些因素具有靶向前列腺的能力，感染性因素和飲食因素可能就是互相聯(lián)合特異性靶向作用于前列腺而致癌的。通常，前列腺的慢性炎癥可能造成局部的細胞免疫反應(yīng)和腫瘤監(jiān)視調(diào)控異常，細胞因子分泌增多，并誘發(fā)基質(zhì)細胞、上皮細胞增殖性反應(yīng)或細胞變異而導(dǎo)致DNA損傷向突變方向轉(zhuǎn)化和/或基因組不穩(wěn)定，其中的某些突變可能會賦予細胞生長和抗凋亡的生物學(xué)特性[1,5-6]。因此，炎癥有可能是腫瘤發(fā)生的一種遺傳毒性的始動因素或細胞毒性的促進因素(圖1)。并且，遺傳流行病學(xué)提示前列腺癌高危基因也是炎癥反應(yīng)的調(diào)控基因。炎癥細胞能產(chǎn)生導(dǎo)致 DNA 損害的氧化物，并分泌一些傳導(dǎo)信號的細胞因子，這些細胞因子對周圍細胞的調(diào)節(jié)非常重要，能促進周邊細胞增殖。換言之，當(dāng)存在氧化應(yīng)激時，增生性炎癥萎縮(proliferative inflammatory atrophy， PIA)、前列腺上皮內(nèi)瘤(prostatic intraepithelial neoplasia,PIN) 和炎癥細胞混雜處存在遺傳學(xué)不穩(wěn)定性和失控的細胞分裂，形成癌癥生成的第一步。研究發(fā)現(xiàn)，生長分化因子(growth and differentiation factor, GDF)-15具有調(diào)節(jié)炎癥的作用，在健康的前列腺組織中很常見，但在慢性炎癥的前列腺標本中則很少見。因此，GDF-15可能在炎癥的調(diào)節(jié)中起開關(guān)功能，對前列腺具有一定的保護作用[7-8]。如果 GDF-15 受到抑制，就會產(chǎn)生慢性炎癥。此外，GDF-15 也可能抑制某些炎癥細胞產(chǎn)生的促腫瘤因子，可能對預(yù)防前列腺癌有幫助[7]。

圖1 慢性炎癥與腫瘤的相關(guān)性示意圖

通常，前列腺癌患者組織中的炎癥現(xiàn)象較為常見，約占86%；在侵襲性更強的高危前列腺癌患者中則占88%，說明炎癥與前列腺癌之間的確有一定的關(guān)系。隨著炎癥水平的增高，患前列腺癌的風(fēng)險亦增加，尤其是高危前列腺癌。鏡下觀，前列腺癌標本中通常有3種細胞[6]：①癌細胞；②癌前細胞；③皺縮、枯萎的細胞，細胞分裂迅速，即PIA，該現(xiàn)象在前列腺炎癥中常見，且在前列腺癌的周圍前列腺組織中更為普遍。文獻報道[1,5-7]，PIA是一種增生性病變，可能是慢性炎癥致癌的早期病變基礎(chǔ)，是導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生的危險因素。雖然PIA表面看上去皺縮不堪，但PIA 損害中細胞的增殖速度幾乎與癌細胞一致，有時 PIA 細胞可與來自PIN的異常細胞相融合。同時，PIA 周圍長期存在慢性炎癥，似乎是損害產(chǎn)生引起前列腺癌的原因(圖2)。 研究證實，前列腺癌和炎癥的存在呈正相關(guān)，尤其是惡性程度高的患者，相關(guān)性更高?？傊?，炎癥只是最初的一種表現(xiàn)，然后導(dǎo)致一系列損害的發(fā)生。PIA也可直接發(fā)展成前列腺癌，或經(jīng)由高分級PIN間接進展成為癌[9-11]。一般認為，高級別PIN是前列腺癌的癌前病變[1,9-10]：①在含有前列腺癌的前列腺中，高級別PIN病灶的大小及數(shù)目均比無前列腺癌的前列腺中的高級別PIN要更大、更多；②高級別PIN與前列腺癌均易發(fā)生于前列腺的外周帶，且絕大多數(shù)是多病灶性，二者的生物學(xué)標記和分子生物學(xué)改變也相近。但是，高級別PIN的出現(xiàn)并不代表前列腺癌將會發(fā)生。低級別前列腺癌，尤其是前列腺移行區(qū)的癌與高級別PIN并無相關(guān)性。

圖2 PIA與前列腺癌的相關(guān)性示意圖

臨床和流行病學(xué)研究已經(jīng)證實，慢性炎癥是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進展確切的因素之一，在啟動、維持、促進腫瘤生長中發(fā)揮重要的作用。持續(xù)或低強度的炎癥刺激使靶組織處于長期或過度反應(yīng)而反復(fù)修復(fù)時，炎癥表現(xiàn)為“非可控性”。通常，在腫瘤的發(fā)生過程中，免疫系統(tǒng)、腫瘤干細胞、基質(zhì)細胞、基質(zhì)微環(huán)境、腫瘤微環(huán)境和炎性細胞及其炎癥微環(huán)境等形成了復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過這些路徑，可以釋放細胞炎癥因子和重要的介質(zhì)，它們對腫瘤細胞增殖和維持炎癥同樣重要(圖3)[12]。然而，一旦腫瘤形成，則按照自己的規(guī)律進展。文獻報道，炎癥蛋白能夠有效地促使良性細胞不發(fā)生擴散，在阻止其轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约毎^程中發(fā)揮重要作用。但并不是所有的炎癥細胞都具有抗癌作用，只有部分炎癥細胞能阻止癌前損害蔓延。巨噬細胞抑制細胞因子-1通過調(diào)節(jié)巨噬細胞活性參與炎癥反應(yīng)的重要過程。在一定的條件下，定位于染色體 19p13.1的炎癥相關(guān)基因巨噬細胞抑制細胞因子-1發(fā)生突變有可能導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生[13-14]。

持續(xù)存在的炎癥細胞及各種因子能將炎癥相關(guān)性腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫抑制微環(huán)境，從而促進腫瘤的發(fā)生、進展。通常，炎癥細胞的浸潤是加速癌變的充分條件，炎癥微環(huán)境是腫瘤發(fā)生的必要條件。文獻報道[15-16]，炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的遺傳多態(tài)性變異與 “散發(fā)性”前列腺癌的病理發(fā)生有關(guān)。定位于8號染色體的RNASEL 基因突變和 MSR1基因突變可引起PIA， 5%～10%的PIA病變中有GSTP1基因啟動子和CpG島甲基化，進而導(dǎo)致PIN發(fā)展為前列腺癌。Toll樣受體(TLRs)基因等參與多種信號傳導(dǎo)通路復(fù)雜的調(diào)控機制，ROS、TNFɑ、TNFR、EMT、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-17、趨化因子CCL2、CXCL12、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、HIF-1α和STAT3激活等參與構(gòu)成腫瘤微環(huán)境，在慢性炎癥演變?yōu)槟[瘤的過程中發(fā)揮作用[5、11、17-19]。炎癥反應(yīng)相關(guān)基因多態(tài)性TLR 4基因變異使得患前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險增加26%，TLR基因簇(TLR10-TLR1-TLR6)則可使前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險下降45%[15]。一般認為，浸潤炎癥細胞持續(xù)產(chǎn)生的ROS 是癌變的主要原因。一定條件下，ROS可引起DNA損傷、癌基因激活以及基因突變的積累，進而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。此外，持續(xù)性的炎癥微環(huán)境可以加速表觀遺傳學(xué)的改變，導(dǎo)致炎癥相關(guān)性腫瘤和前列腺癌的發(fā)生、進展、浸潤和轉(zhuǎn)移[7，17]。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌組織中除腫瘤細胞外還存在多種大量炎性細胞，如肥大細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等，這些炎性細胞可分泌多種細胞因子，促進炎性細胞聚集，而大量炎性細胞聚集后也可分泌蛋白溶解酶和細胞因子，這些細胞因子通過多種信號通路可刺激前列腺癌細胞生長、血管和淋巴管生成及腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[20-21]。

圖3 前列腺癌中潛在的細胞信號傳導(dǎo)途徑異常改變炎癥發(fā)展示意圖

Mishra等[17]認為長期慢性炎癥刺激影響癌癥發(fā)生的可能機制為：①細胞損傷、DNA損害和基因組損害；②觸發(fā)細胞無限增殖；③復(fù)雜的細胞因子組合促進細胞復(fù)制、血管生成和組織修復(fù)。然而，前列腺癌的發(fā)生是一個長期、多因素形成的分階段的過程，近年來的分子遺傳學(xué)研究從癌基因和腫瘤抑制基因的角度為此提供了更加有力的證明，單個基因的改變并不能造成細胞的完全惡性轉(zhuǎn)化，而是需要多個基因的突變，包括幾個癌基因的突變和兩個或更多腫瘤抑制基因的失活、細胞凋亡調(diào)節(jié)因子和DNA修復(fù)基因的改變，關(guān)鍵性的步驟是癌基因突變以及腫瘤抑制基因失活。臨床研究發(fā)現(xiàn)，前列腺慢性炎癥→PIA→PIN→前列腺癌與炎癥相關(guān)基因遺傳多態(tài)性有關(guān)，其過程中發(fā)生了多個步驟的多種癌基因突變和腫瘤抑制基因的失活[1,15,21]。

若能知道癌癥的致癌機制，就有可能采取一定的措施積極預(yù)防該癌癥的發(fā)生。進一步的研究如果能證實感染是前列腺癌發(fā)病的原因之一，那么關(guān)于前列腺慢性炎癥新穎的研究策略對闡明前列腺癌發(fā)生的機制具有重要意義，通過靶向控制前列腺炎癥過程有助于預(yù)防前列腺癌的發(fā)生和進展[21]。

值得注意的是，迄今為止全世界范圍內(nèi)的文獻報道中還沒有發(fā)現(xiàn)慢性前列腺炎能夠?qū)е虑傲邢侔┌l(fā)生的直接證據(jù)，流行病學(xué)調(diào)查尚未發(fā)現(xiàn)慢性前列腺炎患者人群中前列腺癌的發(fā)病率高于普通人群。而且，流行病學(xué)的研究很難重復(fù)證實慢性前列腺炎與前列腺癌的發(fā)生有必然的聯(lián)系，前列腺慢性炎癥與前列腺癌的關(guān)系還需進一步關(guān)注及研究。