美國FDA藥械風(fēng)險管理基本情況及啟示

陳興莉，趙 珩，許夢琪，吳世福

1青海省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，西寧810000；2南京金陵醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京210002；3山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，濟南250014

1 美國FDA藥械風(fēng)險管理基本情況

美國在藥品管理的理念、制度創(chuàng)新等各個方面一直走在世界前列。FDA非常重視藥品和醫(yī)療器械（以下簡稱藥械）全生命周期風(fēng)險管理，倡導(dǎo)樹立藥物警戒的理念，制定了較為完善的法律法規(guī)，建立了完備的風(fēng)險監(jiān)測體系，嚴(yán)格控制藥械風(fēng)險。

1.1 藥械風(fēng)險管理的概念

FDA將藥械風(fēng)險管理定義為在藥械生命周期內(nèi)、用于優(yōu)化藥械效益風(fēng)險比的一個反復(fù)的持續(xù)的管理過程中。這個過程主要由風(fēng)險評估和風(fēng)險最小化構(gòu)成。具體為：（1）評估某一藥品/醫(yī)療器械研究的效益/風(fēng)險比；（2）研究和使用風(fēng)險最小化的方法，并維護效益的最大化；（3）評估風(fēng)險最小化方法的有效性,并對效益風(fēng)險比進行再評價；（4）根據(jù)評估、評價結(jié)果,調(diào)整風(fēng)險最小化的方法,以便進一步提高效益風(fēng)險比。這四個過程貫穿于一個藥械的整個生命周期的循環(huán)過程內(nèi)。

1.2 藥品和醫(yī)療器械風(fēng)險監(jiān)管組織架構(gòu)

FDA建立了較為完備的藥物警戒和醫(yī)療器械風(fēng)險管理體系，設(shè)立藥品評價和研究中心（CDER）、生物制品評價和研究中心（CBER）、醫(yī)療器械和輻射健康中心（CDRH），并分別負責(zé)藥品、生物制品和醫(yī)療器械的評價和風(fēng)險管理，還下設(shè)國家毒理學(xué)研究中心，承擔(dān)FDA安排的上市前、后的藥品、生物制品和醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性評價研究工作[1]。

1.3 藥品和醫(yī)療器械上市前和上市后的風(fēng)險管理

1.3.1 上市前風(fēng)險管理 臨床研究期間，發(fā)生的不良反應(yīng)（事件），要求注冊申請人必須及時上報審批部門，包括預(yù)期的、非預(yù)期的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)（事件）都要上報。

1.3.2 上市后風(fēng)險管理 藥物警戒是藥品上市后風(fēng)險管理最有效、最經(jīng)濟的手段，而藥品不良反應(yīng)監(jiān)測可以說是“狹義”的藥物警戒。

不良反應(yīng)（事件）報告主體和范圍：FDA要求證書持有人、生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)護人員、公眾對發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)（事件）進行報告。醫(yī)護人員和公眾屬于自愿報告，但藥品證書持有人和生產(chǎn)企業(yè)，屬強制要求向FDA報告其產(chǎn)品發(fā)生的不良反應(yīng)情況。不良反應(yīng)（事件）報告范圍包括實際發(fā)生的、文獻報道的、學(xué)術(shù)會議報告的、跟蹤研究的，以及國外對已上市同類產(chǎn)品的不良反應(yīng)報告等，均屬于需要報告的范圍。

不良反應(yīng)（事件）報告收集渠道：FDA主要通過兩條渠道：一是MedWatch自愿報告系統(tǒng)。該系統(tǒng)主要用以供醫(yī)藥專家和服用藥品患者自愿提交的藥品不良病例報告，通過填寫從FDA的網(wǎng)頁上下載的3500表格完成，此系統(tǒng)不接受疫苗相關(guān)不良反應(yīng)的報告[2]。二是制藥企業(yè)強制報告系統(tǒng)。該系統(tǒng)主要針對制藥企業(yè)及其銷售者，區(qū)別于上述自愿報告，申報者須填寫3500A表格；此種報告要求簡單，只需填寫患者、報告者、被報告藥品名稱和不良反應(yīng)癥狀四項內(nèi)容即可。生產(chǎn)企業(yè)還要提交定期報告和跟蹤報告。FDA主要依靠不良反應(yīng)（事件）報告系統(tǒng)（AERs），對通過信息收集系統(tǒng)所獲得的不良反應(yīng)（事件）報告進行分析和評價[3]。

不良反應(yīng)（事件）監(jiān)測方式：FDA采取被動監(jiān)測和主動監(jiān)測兩種方式開展藥械警戒工作。開展了“哨點行動計劃”和MINI計劃，在美國建立了監(jiān)測哨點，主動對藥械風(fēng)險進行全面地監(jiān)測評價[4]。

2 啟 示

2.1 與我國相比FDA在風(fēng)險監(jiān)測范圍上更廣泛

在藥品不良反應(yīng)方面，我國強調(diào)藥品自身固有的不良反應(yīng)；而FDA不同，強調(diào)以“患者為中心”，倡導(dǎo)藥物警戒的理念，將藥品自身固有不良反應(yīng)、質(zhì)量問題引起的不良反應(yīng)（事件）和用藥差錯導(dǎo)致的不良反應(yīng)均納入其監(jiān)測范圍之內(nèi)。在醫(yī)療器械不良事件方面，我國強調(diào)其自身固有的不良事件對患者造成的傷害；而FDA將醫(yī)療器械故障和對患者造成的傷害均納入監(jiān)測范圍。因此，F(xiàn)DA不良反應(yīng)（事件）監(jiān)測范圍更為廣泛，更加科學(xué)。對患者而言，不管什么原因?qū)е碌牟涣挤磻?yīng)（事件），都屬于風(fēng)險范疇，都會對患者造成傷害，都應(yīng)當(dāng)及時得到有效控制，而不能僅僅強調(diào)是否屬于產(chǎn)品固有的不良反應(yīng)（事件）。

2.2 FDA建立的藥物警戒系統(tǒng)更加完善

FDA對藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)（事件）監(jiān)測建立了兩套系統(tǒng)：一是藥品證書持有人和生產(chǎn)企業(yè)強制報告系統(tǒng)；另一個是醫(yī)護人員和公眾自愿報告的Medwatch系統(tǒng)。這兩套系統(tǒng)相互補充，能把各方面發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)（事件）信息都收集上來，由生產(chǎn)企業(yè)和FDA不同部門進行分析評價，形成較全面的產(chǎn)品安全風(fēng)險管控評價結(jié)論，以加強藥品和醫(yī)療器械的安全監(jiān)管。而我國目前只有一套自愿報告系統(tǒng)，各報告主體，包括企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)、公眾均通過這個系統(tǒng)報告，對公眾而言內(nèi)容繁雜，操作不便。

2.3 FDA風(fēng)險管理體系更加科學(xué)

FDA藥械風(fēng)險管理體系更加科學(xué)，主要體現(xiàn)在三個方面：（1）美國風(fēng)險管理起步早。美國是第一個引入風(fēng)險管理的國家FDA。（2）法律法規(guī)完善。上市后風(fēng)險管理法律、法規(guī)和《指南》構(gòu)成了美國FDA完整的法規(guī)體系，并且法律法規(guī)修訂工作非常及時。（3）多部門配合。FDA下設(shè)藥品評價和研究中心（CDER）負責(zé)藥品審評認證、不良反應(yīng)監(jiān)測等多項工作，各部門之間形成合力，有利于在藥品上市前、上市后安全監(jiān)管方面風(fēng)險共擔(dān)[5]。為及時解決一些突出的安全風(fēng)險，還建立了藥品安全監(jiān)督委員會，成員來自FDA、人類健康產(chǎn)業(yè)部門和其他相關(guān)部門的專業(yè)人員，把各相關(guān)方關(guān)注的藥品安全風(fēng)險問題統(tǒng)一協(xié)調(diào)，融合匯通，使得新出現(xiàn)的一些安全風(fēng)險得到及時管控，發(fā)揮了綜合聚力作用。

2.4 FDA對企業(yè)主體責(zé)任落實到位

FDA對藥物安全風(fēng)險管理要求非常明確，嚴(yán)格要求生產(chǎn)企業(yè)或藥品證書持有人承擔(dān)風(fēng)險管理的主體責(zé)任。對于上報到系統(tǒng)中的不良反應(yīng)（事件）報告，要求他們首先開展分析評價，并將分析評價結(jié)果上報FDA。對于醫(yī)生、護士或公眾直接上報到FDA的不良反應(yīng)（事件）報告，F(xiàn)DA也會先反饋給相關(guān)企業(yè)，由企業(yè)進行分析評價。FDA每兩年會對藥械生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)（事件）監(jiān)測工作開展情況檢查，如企業(yè)不報告或監(jiān)測工作開展不力，會對其發(fā)出警示信，并在FDA網(wǎng)站公示；若在企業(yè)采取風(fēng)險管理措施后，評估不合格者，則會采取干預(yù)措施,如召回、撤市、中止或撤銷上市許可等，督促企業(yè)落實其不良反應(yīng)（事件）報告主體責(zé)任人的責(zé)任。FDA將該由企業(yè)承擔(dān)的責(zé)任全都交給企業(yè)，對企業(yè)監(jiān)管基于對企業(yè)的信任，相信企業(yè)是講誠信的，對企業(yè)生產(chǎn)入門放得松，但一旦發(fā)現(xiàn)企業(yè)違規(guī)，對企業(yè)追責(zé)很嚴(yán)厲，如警示信上網(wǎng)公示，對嚴(yán)重違規(guī)企業(yè)及其負責(zé)人嚴(yán)厲處分，對企業(yè)給予高額罰款，對負責(zé)人終身禁入等，讓企業(yè)敬畏FDA，不敢輕易違規(guī)違法，節(jié)約了監(jiān)管資源，達到了社會共治的效果[6]。

在我國，《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)對發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)自愿報告，對企業(yè)報告缺乏必要的強制措施，因此，企業(yè)報告很少，2017年全國藥品不良反應(yīng)報告為142.9萬份，生產(chǎn)企業(yè)報告僅占1.4%，而美國占94%[7]。

3 建 議

3.1 樹立藥物警戒的理念

監(jiān)管的本質(zhì)是風(fēng)險管理，風(fēng)險不管來自哪里，都可能會對消費者造成傷害，都應(yīng)當(dāng)屬于監(jiān)測管控的范圍。因此，監(jiān)測工作對于藥品和醫(yī)療器械固有風(fēng)險、質(zhì)量風(fēng)險和不合理使用風(fēng)險都應(yīng)納入風(fēng)險監(jiān)測和管控范圍，真正樹立起藥物警戒的理念。建議國家相關(guān)部門在修訂《藥品管理法》時，將藥物警戒作為一項重要內(nèi)容，做出明確規(guī)定和要求。

3.2 建立完善藥械不良反應(yīng)（事件）報告系統(tǒng)

3.2.1 建立“哨點”監(jiān)測模式 目前，我國實施的自愿報告、被動監(jiān)測模式，有報告單位點多、面廣的優(yōu)勢，但漏報、無法統(tǒng)計分析不良反應(yīng)（事件）發(fā)生率等不足也非常突出，在全面、科學(xué)、客觀評價藥械的安全性方面，存在較大差距。要學(xué)習(xí)借鑒美國FDA哨點行動計劃的做法，結(jié)合“十三五”規(guī)劃，盡快建立起監(jiān)測哨點，對藥械安全風(fēng)險進行科學(xué)評價。

3.2.2 建立公眾報告模式和渠道 公眾是藥械的

使用者，不管在哪里使用，都可能發(fā)生不良反應(yīng)（事件），而不是僅在醫(yī)院中。目前，青海省藥品不良反應(yīng)報告主體是醫(yī)護人員，占97%，而公眾個人報告很少，主要是沒用建立起有效、方便的報告模式和渠道。而美國FDA對個人報告建有專門的系統(tǒng)，我國也應(yīng)學(xué)習(xí)借鑒，建立起方便快捷的個人報告系統(tǒng)。

3.3 完善執(zhí)業(yè)醫(yī)師和藥師注冊制度

美國的醫(yī)療機構(gòu)、每個專業(yè)科室都配有至少一名臨床藥師，對臨床安全合理用藥進行指導(dǎo)。FDA規(guī)定臨床醫(yī)師和臨床藥師不及時報告發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)，將影響其執(zhí)業(yè)資格的審評和注冊，從而促使醫(yī)藥人員主動報告藥品不良反應(yīng)。目前，我國也正在制定《藥師法》，征求意見稿中也設(shè)置了藥師注冊制度。建議協(xié)調(diào)相關(guān)部門，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師和執(zhí)業(yè)藥師資格注冊時，將藥品和醫(yī)療器械不良（事件）報告職責(zé)列為審查內(nèi)容，提高執(zhí)業(yè)醫(yī)師和執(zhí)業(yè)藥師報告藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)（事件）的自覺性。

3.4 明確生產(chǎn)企業(yè)不報告不良反應(yīng)的法律責(zé)任

美國把不報告不良反應(yīng)信息歸為犯罪行為，藥械生產(chǎn)企業(yè)不及時報告不良反應(yīng)（事件），企業(yè)和企業(yè)負責(zé)人都會受到嚴(yán)厲處罰。處罰類型包括警告、罰金及若干年監(jiān)禁等。FDA每兩年會對藥械生產(chǎn)企業(yè)不良反應(yīng)（事件）監(jiān)測工作開展執(zhí)法檢查，如企業(yè)不報告或監(jiān)測工作開展不力，會對其發(fā)出警示信，并在FDA網(wǎng)站公示，督促企業(yè)落實其不良反應(yīng)（事件）報告主體責(zé)任人的責(zé)任。正是這些嚴(yán)厲的處罰措施，使得生產(chǎn)企業(yè)能夠主動落實好不良反應(yīng)報告的主體責(zé)任。建議我國在修訂《藥品管理法》時，對企業(yè)不報告不良反應(yīng)設(shè)立處罰條款，加大處罰力度。并整合監(jiān)管資源，在企業(yè)產(chǎn)品注冊和再注冊、認證檢查、日常監(jiān)督檢查、案件查辦等工作中，進一步明確企業(yè)的不良反應(yīng)監(jiān)測職責(zé)。

3.5 建立完善誠信體系

美國建立了較為完善的社會誠信體系，F(xiàn)DA的監(jiān)管工作會與企業(yè)和個人的信譽相掛鉤，如果企業(yè)出現(xiàn)違法違規(guī)行為，在誠信方面將受到很大影響，違法成本很高。FDA對藥械的審批，以及對企業(yè)的檢查，很大程度上基于對企業(yè)的信任，企業(yè)或個人一旦失信，會面臨嚴(yán)重的處罰，如高額罰款、終身禁入，重者獲刑等，使得藥械企業(yè)輕易不敢違法，F(xiàn)DA樹立了絕對的權(quán)威，發(fā)揮了監(jiān)管效能。我國要切實加強企業(yè)誠信建設(shè)，引導(dǎo)企業(yè)提高自律意識，守法生產(chǎn)經(jīng)營。