代謝重編程對巨噬細(xì)胞的可塑性和功能的影響

楊雪，楊勇

(中國藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，江蘇 南京 211100)

細(xì)胞代謝重編程的概念最早起源于癌細(xì)胞中的Warburg效應(yīng)。在有氧氣的條件下，線粒體呼吸作用被抑制，糖酵解途徑增加并且乳酸產(chǎn)生增加的代謝方式最早由諾貝爾獎得主Otto Warburg發(fā)現(xiàn)，所以被稱為“Warburg效應(yīng)”或“沃伯格新陳代謝”[1]。糖酵解途徑首先將葡萄糖代謝為丙酮酸，丙酮酸在線粒體中進(jìn)一步代謝為二氧化碳、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)。還原當(dāng)量(NADH和FADH2)驅(qū)動氧化磷酸化(OXPHOS)以獲得更多的ATP合成。而Warburg效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，即使在有氧條件下，癌組織也利用比正常組織十倍以上的葡萄糖來產(chǎn)生乳酸。細(xì)胞內(nèi)的乳酸分泌增加了NAD+的產(chǎn)生促使葡萄糖連續(xù)攝入細(xì)胞并且由此產(chǎn)生的糖酵解中間體的積累促進(jìn)了細(xì)胞的生物物質(zhì)的快速合成。自從Warburg效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)和定義以來，這種效應(yīng)一直被認(rèn)為僅在癌細(xì)胞中發(fā)生。像Warburg效應(yīng)這種，細(xì)胞脫離了正常的代謝通路，產(chǎn)生異常量的代謝中間體和代謝物甚至產(chǎn)生新的代謝產(chǎn)物，這種細(xì)胞過程即為代謝重編程。然而，最近的研究結(jié)果表明，類似Warburg效應(yīng)的代謝重編程也存在于快速增殖的其他細(xì)胞中，包括各種類型的免疫細(xì)胞，最明顯的是在巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞中，并決定免疫細(xì)胞亞群在例如炎癥性疾病和癌癥等疾病狀況中的功能。

巨噬細(xì)胞是機體內(nèi)固有免疫晚期應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞，同時，在適應(yīng)性免疫的抗原提呈中也發(fā)揮著作用。巨噬細(xì)胞來源于骨髓干細(xì)胞，以單核細(xì)胞為前體，后在定居組織中發(fā)育為成熟巨噬細(xì)胞。成熟巨噬細(xì)胞在生物學(xué)特征方面具有極大的可塑性，不同微環(huán)境可激活其分化為不同功能亞群，成為活化巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞顯示一系列功能激活表型，具體取決于它們所處的微環(huán)境的組成，包括組織/器官的類型和性質(zhì)以及具體的生理病理條件。在不同巨噬細(xì)胞活化表型中，其上述過程也不盡相同。最近的研究表明促炎性巨噬細(xì)胞激活與代謝重編程特別是有氧糖酵解密切相關(guān)，三羧酸循環(huán)(TCA循環(huán))發(fā)生改變，并且線粒體呼吸減少。我們對巨噬細(xì)胞的可塑性如何受局部微環(huán)境調(diào)控的認(rèn)識還很有限。所以，本文主要綜述了細(xì)胞的代謝途徑對于巨噬細(xì)胞感知微環(huán)境和改變其功能的相關(guān)作用以及這個過程所涉及的疾病和以后將進(jìn)行的治療方向。

1 巨噬細(xì)胞通過代謝適應(yīng)感知微環(huán)境

巨噬細(xì)胞在人體幾乎所有組織中都大量存在，在監(jiān)視和調(diào)節(jié)局部組織微環(huán)境中發(fā)揮重要作用[2]。局部組織微環(huán)境的組成(例如代謝物，細(xì)胞因子、氧張力、炎癥信號)和來自其他組織細(xì)胞的信號對巨噬細(xì)胞代謝和功能的可塑性起決定性作用[3]。反過來，細(xì)胞的新陳代謝可能直接通過產(chǎn)生和消耗代謝物來影響微環(huán)境[4]。由此可見，響應(yīng)于局部環(huán)境中不斷變化的代謝條件，組織巨噬細(xì)胞的功能表型可能也在持續(xù)不斷的變化當(dāng)中。組織巨噬細(xì)胞的這種功能可塑性反映在無數(shù)的轉(zhuǎn)錄改變和代謝表型變化上[5]。例如，沒有炎癥刺激期間，組織巨噬細(xì)胞會表現(xiàn)出相應(yīng)的功能表型，促進(jìn)和維持體內(nèi)平衡，而如果有炎癥刺激條件下，巨噬細(xì)胞則會監(jiān)測微環(huán)境的改變并從轉(zhuǎn)錄和代謝的基線水平向能夠適應(yīng)體內(nèi)炎癥環(huán)境的方向轉(zhuǎn)變，一旦炎癥刺激被清除，其又能立即返回基線水平。可見，巨噬細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄和代謝變化是可誘導(dǎo)、可逆的[6-7]，巨噬細(xì)胞的功能與細(xì)胞代謝的改變密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞的可塑性與巨噬細(xì)胞改變或重新編程細(xì)胞代謝的能力直接相關(guān)。

2 M1巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生的代謝適應(yīng)

ATP的產(chǎn)生為巨噬細(xì)胞功能提供了能量。葡萄糖是最主要的ATP產(chǎn)生來源，產(chǎn)生過程主要包括兩個途徑，上游途徑是胞漿中的葡萄糖代謝為丙酮酸，丙酮酸繼而在線粒體中生成乙酰輔酶A(乙酰CoA)。下游途徑是乙酰CoA接著進(jìn)入TCA循環(huán)，最終被氧化生成H2O和CO2，過程中產(chǎn)生還原當(dāng)量的NADH和FADH2，經(jīng)OXPHOS中的電子傳遞鏈傳遞，以氧作為電子受體來支持ATP合成酶催化產(chǎn)生ATP(凈產(chǎn)生36個ATP分子)。TCA循環(huán)與氧化磷酸化以及線粒體的功能緊密相關(guān)。當(dāng)糖酵解減少時，細(xì)胞也可以代謝谷氨酰胺或脂肪酸來補充TCA循環(huán)并維持氧化磷酸化。當(dāng)氧氣變得有限或三羧酸循環(huán)中斷時，細(xì)胞進(jìn)行無氧糖酵解，丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸而不是乙酰CoA。盡管糖酵解產(chǎn)生較少的ATP分子，但其產(chǎn)生速度更快，對維持能源水平具有潛在的重要性。在穩(wěn)態(tài)條件下巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出的代謝特征與正常氧氣充足的條件下一致，而在體外，M1巨噬細(xì)胞(用LPS刺激或IFNγ和LPS共同刺激所激活)中，三羧酸循環(huán)的利用降低，OXPHOS減少，并且葡萄糖向乳酸的代謝即糖酵解增加，呼吸鏈的活動被削弱的同時，活性氧物質(zhì)(ROS)的產(chǎn)生也隨之增加[4,7-8]。重要的是，這種代謝適應(yīng)并不是因為缺氧而發(fā)生，因此被稱為“有氧糖酵解”[5,9]。線粒體氧化磷酸化的減少與線粒體三羧酸循環(huán)中間體的積累有關(guān)，例如檸檬酸鹽，琥珀酸鹽和延胡索酸鹽，也與增加的谷氨酰胺和精氨酸的消耗有關(guān)[10-11]。

3 M2巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生的代謝適應(yīng)

與M1巨噬細(xì)胞相反，IL-4激活的巨噬細(xì)胞(M2巨噬細(xì)胞)更依賴于從脂肪酸的氧化和谷氨酰胺的消耗中獲取持久的能量。M2巨噬細(xì)胞可促進(jìn)電子傳遞鏈中的組分表達(dá)，并且驅(qū)動丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，所以在活化的M2巨噬細(xì)胞中觀察到的是有OXPHOS過程而沒有有氧糖酵解的代謝表型[3,12]。某些慢性涉及IL-4信號傳導(dǎo)的疾病(例如寄生蟲感染、變態(tài)反應(yīng)、哮喘)可能與M2巨噬細(xì)胞持續(xù)維持OXPHOS狀態(tài)有關(guān)，而另一方面慢性炎癥刺激可能與抑制巨噬細(xì)胞的有氧糖酵解有關(guān)[13]。在正常的穩(wěn)態(tài)條件下或應(yīng)激條件下，特別是在體內(nèi)，M2巨噬細(xì)胞的代謝表型仍不清楚。此外，是否可以利用代謝的重新編程來干擾M2巨噬細(xì)胞的功能也有待未來的研究。因此，本文之后的綜述主要聚焦的主體是炎性巨噬細(xì)胞即M1巨噬細(xì)胞。

4 參與巨噬細(xì)胞代謝適應(yīng)的關(guān)鍵物質(zhì)

在LPS或IFN-γ激活的巨噬細(xì)胞中TCA循環(huán)的代謝重編程涉及兩個重要酶的下調(diào)，導(dǎo)致TCA循環(huán)功能上的中斷[14]。第一次中斷涉及異檸檬酸脫氫酶(IDH)表達(dá)顯著降低，導(dǎo)致檸檬酸鹽的生成大量增加[15]。檸檬酸鹽可從TCA循環(huán)中產(chǎn)生并運輸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中并發(fā)揮至少3個重要作用：①產(chǎn)生具有抗微生物及抗炎特性的衣康酸[16]；②產(chǎn)生能合成新型膜脂，花生四烯酸和前列腺素的脂肪酸[17]；③產(chǎn)生草酰乙酸，繼而產(chǎn)生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)[17]。TCA循環(huán)中第二次中斷發(fā)生在琥珀酸轉(zhuǎn)化為延胡索酸的過程中，是由于琥珀酸脫氫酶(SDH)的抑制[15]。SDH的抑制不僅導(dǎo)致琥珀酸鹽水平增加，也導(dǎo)致線粒體呼吸減少(因為SDH構(gòu)成線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ)[17]。線粒體琥珀酸轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)增加，將積累的琥珀酸鹽轉(zhuǎn)運進(jìn)入胞質(zhì)中，在胞質(zhì)中，琥珀酸鹽抑制脯氨酸羥化酶(PHD)降解，PHD是促進(jìn)HIF1降解的物質(zhì)，因此PHD抑制的功能性后果是導(dǎo)致HIF1蛋白的穩(wěn)定和積累[4]。累積的HIF1蛋白直接促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子IL-1β的轉(zhuǎn)錄并正向調(diào)節(jié)糖酵解途徑中關(guān)鍵酶(例如己糖激酶1)和轉(zhuǎn)運蛋白(例如葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1，GLUT1)的表達(dá)[4]。在線粒體中，累積的琥珀酸鹽可以抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增加，ROS也可以抑制胞質(zhì)中的PHD[18]，這進(jìn)一步穩(wěn)定了HIF-1，ROS介導(dǎo)的PHD抑制也促進(jìn)NF-κB信號傳導(dǎo)[19]。

最近的一項研究表明，琥珀酸鹽的線粒體積累不止發(fā)生于M1巨噬細(xì)胞中。在小鼠腎臟，心臟和大腦局部缺血和再灌注損傷的模型中，琥珀酸積累是一種普遍的缺血的代謝特征[20]。然而，與M1巨噬細(xì)胞中SDH的抑制相反，作者發(fā)現(xiàn)在缺血期間SDH不是抑制，而是反向催化并減少延胡索酸鹽向琥珀酸鹽的累積[20]。 SDH的這種反向催化的原因是由于在缺血性條件下胡索酸鹽過多的積累。作者證明再灌注時，琥珀酸鹽很快被SDH重新氧化，通過在線粒體復(fù)合體Ⅰ上的反向電子轉(zhuǎn)運機制驅(qū)動廣泛的ROS生成[20]。有趣的是，癌細(xì)胞代謝也與增加某些TCA循環(huán)中間體有關(guān)，如琥珀酸鹽[21]。這導(dǎo)致一種假設(shè)的提出，即在線粒體琥珀酸鹽積累和有充足氧氣的存在下，ROS都會在復(fù)合物Ⅰ中顯著增加。由于ROS是公認(rèn)的重要的促炎性物質(zhì)[22]，則M1巨噬細(xì)胞中TCA循環(huán)中斷可能促進(jìn)炎癥信號的傳導(dǎo)。

在IDH和SDH被抑制之前，有琥珀酸鹽和檸檬酸鹽的前體進(jìn)入TCA循環(huán)，這個補充的TCA循環(huán)周期被稱為回補反應(yīng)。最近有人提出在M1巨噬細(xì)胞中天冬氨酸-精氨琥珀酸循環(huán)的活性增加和天冬氨酸-蘋果酸循環(huán)穿梭的修飾這兩條線路的代謝調(diào)整，都導(dǎo)致中間體延胡索酸鹽和蘋果酸鹽的補充[15]。這兩條代謝調(diào)整的線路在TCA循環(huán)中斷的M1巨噬細(xì)胞中還具有其他幾個方面潛在的功能：①增加的琥珀酸鹽可以進(jìn)一步抑制SDH活性并加強琥珀酸鹽積累或促進(jìn)SDH的反向催化[20]；②蘋果酸在蘋果酸-天冬氨酸穿梭中起重要作用，能夠在胞質(zhì)中再生NAD+，被用于糖酵解過程并促進(jìn)線粒體內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)合成以用于生成ATP。然而，在M1巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的表達(dá)增加導(dǎo)致高瓜氨酸水平上升[23]，天冬氨酸可以與瓜氨酸反應(yīng)生成精氨琥珀酸鹽，精氨琥珀酸鹽進(jìn)一步代謝為精氨酸(iNOS的底物，有利于平衡精氨酸-琥珀酸和瓜氨酸-精氨酸之間的循環(huán))和琥珀酸鹽來補充TCA循環(huán)。

那么，在M1巨噬細(xì)胞中精氨琥珀酸途徑活躍所帶來的功能性影響是什么呢？精氨琥珀酸途徑與瓜氨酸-精氨酸循環(huán)相互作用來再生精氨酸，使iNOS持續(xù)產(chǎn)生NO。有研究表明在巨噬細(xì)胞中維持NO產(chǎn)生的這種代謝適應(yīng)可以殺死細(xì)胞內(nèi)的分枝桿菌[24]。此外，IL-1β也被證明在巨噬細(xì)胞分枝桿菌的感染控制中至關(guān)重要[25]。另一方面，iNOS的持續(xù)活躍和NO的產(chǎn)生對于抑制炎性小體產(chǎn)生IL-1β也很關(guān)鍵[26]。因此，巨噬細(xì)胞環(huán)境依賴性功能的微調(diào)可以通過調(diào)節(jié)精氨琥珀酸途徑的活性和精氨酸的利用來完成。

NO還導(dǎo)致線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅱ的抑制(即SDH)[27]，再次強化了TCA循環(huán)的上述中斷。瓜氨酸-精氨酸循環(huán)的重要作用也進(jìn)一步體現(xiàn)，有報道表明在表達(dá)iNOS并Toll樣受體(TLR)激活的血單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞(DCs)中，線粒體功能障礙與iNOS的表達(dá)和有氧糖酵解的代謝重編程只同時發(fā)生在能產(chǎn)生NO的DCs中[28]。在巨噬細(xì)胞中也有類似的報道，NO促進(jìn)糖酵解代謝過程[28-29]。NO也會通過抑制呼吸鏈促進(jìn)電子泄漏來增加ROS的產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)PHD抑制，導(dǎo)致HIF1更加穩(wěn)定并促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生[27-28]。

再生精氨酸也可以被精氨酸酶1用于促進(jìn)鳥氨酸合成谷氨酸鹽，它可以補充到中斷的TCA循環(huán)中。有報道稱在LPS激活的巨噬細(xì)胞中，谷氨酰胺通過γ-氨基丁酸(GABA)途徑的代謝主要參與TCA 循環(huán)的回補反應(yīng)[5]，但是GABA途徑所需的酶是否在巨噬細(xì)胞中表達(dá)這點并不明確[15]。因此，TCA循環(huán)的回補反應(yīng)可能發(fā)生在精氨酸酶將精氨酸轉(zhuǎn)化為鳥氨酸產(chǎn)生谷氨酸的代謝過程中?？紤]到在巨噬細(xì)胞中的尿素循環(huán)中鳥氨酸無法代謝(由于缺乏鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶的表達(dá)[23])，鳥氨酸通過精氨酸酶代謝為谷氨酸成為了另一個參與TCA 循環(huán)回補反應(yīng)的代謝通路[15]。通過瓜氨酸和天冬氨酸反應(yīng)再生精氨酸，M1巨噬細(xì)胞逐漸成為精氨酸自養(yǎng)型，這種代謝適應(yīng)對于維持精氨酸濃度很快會受到限制的M1巨噬細(xì)胞的功能尤其重要[23]。另外，在肉芽腫反應(yīng)中(M2巨噬細(xì)胞激活，精氨酸酶1高表達(dá))T細(xì)胞增殖可能不僅與精氨酸有關(guān)[4]，還與M2巨噬細(xì)胞中代謝編程的調(diào)節(jié)有關(guān)。

由于M1巨噬細(xì)胞處于LPS和IFN-γ激活的強烈炎癥環(huán)境中，iNOS，精氨琥珀酸合成酶(ASS)和精氨琥珀酸裂解酶(ASL)(精氨琥珀酸循環(huán)中的關(guān)鍵酶)都高表達(dá)[18]，并且精氨酸酶1是HIF-1的調(diào)控基因[5]，這些數(shù)據(jù)都支持了這么一個假說：M1巨噬細(xì)胞中的代謝適應(yīng)總是朝著協(xié)調(diào)表達(dá)HIF1，精氨酸酶1，蘋果酸-天冬氨酸，精氨琥珀酸和瓜氨酸-精氨酸途徑的方向進(jìn)行，并有利于維持TCA循環(huán)的回補反應(yīng)。但是，SDH，IDH抑制和精氨琥珀酸循環(huán)增加的代謝重編程現(xiàn)象是否為巨噬細(xì)胞在各種炎癥狀況中的普遍代謝適應(yīng)還不清楚，這種代謝重編程現(xiàn)象是否發(fā)生在相對輕度炎癥和慢性炎癥狀況中也有待進(jìn)一步的研究。

5 巨噬細(xì)胞代謝適應(yīng)帶來的功能變化

為什么M1巨噬細(xì)胞的代謝方式轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒跆墙徒獠⑶揖€粒體呼吸減少？腫瘤細(xì)胞的代謝適應(yīng)被認(rèn)為主要是由體細(xì)胞突變驅(qū)動，而炎癥細(xì)胞中代謝適應(yīng)的發(fā)生獨立于體細(xì)胞突變。因此，與癌細(xì)胞不同，M1巨噬細(xì)胞中的代謝重編程已經(jīng)演變?yōu)橐钥焖僬T導(dǎo)性、強適應(yīng)性和可逆性為特點的細(xì)胞過程，可以快速響應(yīng)于微環(huán)境轉(zhuǎn)錄機制的激活、終止和效應(yīng)功能。并且M1巨噬細(xì)胞的增殖很慢或者幾乎不增殖，因此M1巨噬細(xì)胞的代謝重編程肯定是為增殖以外的細(xì)胞功能服務(wù)，例如為合成和分泌廣泛的免疫介質(zhì)的生物合成活動服務(wù)。

M1巨噬細(xì)胞中增加的有氧糖酵解能彌補線粒體呼吸減弱而導(dǎo)致的ATP合成減少，以維持細(xì)胞ATP水平。除了提供能量外，ATP還被認(rèn)為是維持線粒體膜電位(稱為Δψm)的一個關(guān)鍵[30]。在線粒體呼吸減少的情況下，Δψm會崩潰，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞色素C釋放，并伴隨細(xì)胞凋亡。但是，已經(jīng)證明Δψm可以通過ATP合酶逆轉(zhuǎn)得以保持，在這種條件下，ATP合酶水解糖酵解產(chǎn)生的ATP，同時從線粒體基質(zhì)中擠出質(zhì)子，線粒體變成ATP的消費者而不再是ATP的生產(chǎn)者[31-32]。這種ATP合酶逆轉(zhuǎn)維持線粒體完整性的機制在各種病理條件下發(fā)生[31-32]。這表明了有氧糖酵解是M1巨噬細(xì)胞維持Δψ的先決條件從而防止細(xì)胞凋亡。同時，保持線粒體完整性有利于TCA循環(huán)中間體(如琥珀酸鹽和檸檬酸鹽)的持續(xù)積累，代謝適應(yīng)也能允許M1巨噬細(xì)胞在缺氧環(huán)境(例如炎性缺氧)中存活和維持功能。

在TCA循環(huán)減少的情況下積累的代謝物(如琥珀酸鹽和檸檬酸鹽)和缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)可以共同促進(jìn)炎性基因的表達(dá)[5]。在線粒體功能降低條件下所增加的活性氧物質(zhì)(ROS)也可以增加炎癥基因的表達(dá)[20,33]。有氧糖酵解下游產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物(例如乳酸)可能會通過旁分泌信號影響其他巨噬細(xì)胞和組織細(xì)胞[10]。此外，M1巨噬細(xì)胞越來越依賴于葡萄糖和其他營養(yǎng)物質(zhì)，例如谷氨酰胺。代謝重編程還可能決定巨噬細(xì)胞的壽命?；蛘?，類似于癌細(xì)胞，巨噬細(xì)胞也可以成為自養(yǎng)生物(即獨立于外部來源)，通過誘導(dǎo)特定的代謝補救途徑來產(chǎn)生某些底物，營養(yǎng)物和代謝物(例如從瓜氨酸和天冬氨酸代謝中回收L-精氨酸)，它們可以保持功能性并且使巨噬細(xì)胞在營養(yǎng)缺乏的微環(huán)境中延長存活[23]。

Haschemi等[8]證明LPS促進(jìn)葡萄糖通過糖酵解途徑和磷酸戊糖途徑(PPP)代謝，進(jìn)入磷酸戊糖途徑的葡萄糖可重新進(jìn)入糖酵解的上游并繼續(xù)生成乳酸或進(jìn)入TCA循環(huán)。同時，葡萄糖進(jìn)入PPP，能產(chǎn)生氧化反應(yīng)所需的NAPDH和谷胱甘肽，以抵抗巨噬細(xì)胞中活性氧(ROS)的氧化作用。另外，PPP途徑的增加還為核苷酸的合成提供原料。高表達(dá)碳水化合物激酶樣蛋白(CARKL)使PPP通量減少，糖酵解通量減少，LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和ROS產(chǎn)生減少，Haschemi等[8]發(fā)現(xiàn)LPS抑制CARKL，導(dǎo)致通過PPP的通量增加，拮抗上述反應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)都表明CARKL是一種在巨噬細(xì)胞代謝重編程中的重要調(diào)節(jié)因子。

6 代謝重編程對巨噬細(xì)胞的可塑性和功能影響在疾病中的應(yīng)用

可以大膽推測，線粒體代謝的改變其實是線粒體另一個關(guān)鍵的功能，其可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的激活和可塑性。因此，充分了解相關(guān)疾病狀態(tài)下代謝異常的狀態(tài)將有助于疾病的治療。

在多種炎癥性疾病中，巨噬細(xì)胞是影響疾病結(jié)果的主要細(xì)胞。例如，癌細(xì)胞和腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞(例如巨噬細(xì)胞)之間存在復(fù)雜的相互作用。這些所謂的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)是腫瘤中最突出的免疫細(xì)胞之一。癌癥已被評估為以代謝特征為治療靶標(biāo)的良好實例。癌細(xì)胞由于其高度增殖潛力，與非惡性細(xì)胞相比具有明顯不同的代謝特征。特異性靶向癌細(xì)胞的代謝途徑的幾種藥物正在臨床試驗中[32]。在動脈粥樣硬化中，M1巨噬細(xì)胞是重點參與斑塊形成的細(xì)胞[34]，在動脈粥樣硬化小鼠模型中，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M1極化將增強疾病進(jìn)展。因此，應(yīng)該盡量使巨噬細(xì)胞向M2極化使其對動脈粥樣硬化疾病有益。研究表明，通過miR-33抑制使高膽固醇血癥小鼠的巨噬細(xì)胞上調(diào)，可以使巨噬細(xì)胞進(jìn)入M2狀態(tài)并減少動脈粥樣硬化，該研究強調(diào)了影響巨噬細(xì)胞的代謝重編程將影響疾病的結(jié)果[35]。除此之外，在代謝疾病(例如肥胖)中干擾巨噬細(xì)胞代謝也引起了研究人員的關(guān)注。脂肪組織巨噬細(xì)胞(ATM)占瘦小鼠和正常人類中所有脂肪組織細(xì)胞的不到10%，但它們在極度肥胖小鼠中的比例提高了50%以上，在肥胖人類中提高了近40%[36]。其表型適應(yīng)不斷變化的微環(huán)境，瘦脂肪組織中的巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是抗炎性M2巨噬細(xì)胞，通過清潔細(xì)胞碎片和脂質(zhì)緩沖起到維持脂肪組織穩(wěn)態(tài)的作用[37]。肥胖脂肪組織中的巨噬細(xì)胞為促炎性M1巨噬細(xì)胞，并且被認(rèn)為是肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的主要原因。ATM在肥胖機體內(nèi)暴露于脂質(zhì)，導(dǎo)致慢性脂質(zhì)超載。因此，代謝觸發(fā)可導(dǎo)致炎性巨噬細(xì)胞活化,干擾代謝過程是一種可以抑制促炎ATM表型并有利于恢復(fù)肥胖中的脂肪組織穩(wěn)態(tài)[38]?？梢?，過度活化的促炎性巨噬細(xì)胞通常有助于炎癥性疾病(例如動脈粥樣硬化和肥胖癥)的疾病進(jìn)展。因此，抑制其促炎活性將是治療這些疾病的有利方式。

7 結(jié)語與展望

代謝重編程伴隨著糖酵解增加，線粒體氧化磷酸化減少，TCA循環(huán)重新排列，促進(jìn)生成中間體(例如琥珀酸鹽、檸檬酸鹽)以及ROS和NO，它們分別在旁分泌信號中增加了巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和參與的能力。除了增加糖酵解和重編程TCA循環(huán)以外，修飾的蘋果酸鹽-天冬氨酸鹽循環(huán)，上調(diào)的精氨琥珀酸-瓜氨酸-精氨酸循環(huán)之間的合作也對于使炎性巨噬細(xì)胞激活至關(guān)重要。增加有氧糖酵解的能力似乎也是保持線粒體膜電位(ΔΨm)的一個關(guān)鍵，從而預(yù)防細(xì)胞凋亡并且維持ROS、NO、琥珀酸鹽和其他代謝物等的持續(xù)產(chǎn)生。

然而，在巨噬細(xì)胞代謝研究中未來還存在一些挑戰(zhàn)。其中之一是選擇性地靶向巨噬細(xì)胞或?qū)ふ矣绊懠膊〉拇x靶標(biāo)將比較困難。另一方面，巨噬細(xì)胞應(yīng)被視為動態(tài)細(xì)胞，在不同的疾病階段其表型可能不盡相同，其動態(tài)的代謝狀態(tài)可能也將妨礙代謝靶向。此外，大多數(shù)巨噬細(xì)胞代謝研究在體外完成。然而，在炎癥或腫瘤發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞必須處于特定的微環(huán)境中。因此，應(yīng)將推進(jìn)專業(yè)實驗技術(shù)的發(fā)展，如體內(nèi)示蹤劑分析等，將巨噬細(xì)胞代謝研究進(jìn)一步推向體內(nèi)水平。未來，我們期待以巨噬細(xì)胞代謝為靶標(biāo)在炎癥性疾病和癌癥方面的治療具有革命性的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。