中藥醋炙增效減毒機理的現(xiàn)代研究進展

劉靜靜，魏永利，辛義周，馬傳江

(山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東省中藥臨方炮制研究所，山東 濟南 250011)

醋炙法是一種重要的傳統(tǒng)中藥炮制方法，早在《雷公炮炙論》中就有記載。醋味酸、苦，性溫，所含主要成分為醋酸(約占4%～6%)、維生素、乙醛、乙醇、多種氨基酸、還原糖、灰分等。炮制中所用的醋是指米醋或其他發(fā)酵醋，且以貯存年久的陳醋為佳。《本草綱目》云：“醋有數(shù)種，有米醋、麥醋、曲醋、糠醋、糟醋、餳醋、桃醋……唯米醋二三年者入藥，余只可瞰，余止可啖，不可入藥也”。醋炙法通過使醋滲入到藥物組織中而起到引藥入肝，增強活血止痛作用，增加藥物的溶解度進而提高療效，降低毒性，緩和藥性，矯味矯臭，另外一些質(zhì)地堅實的藥材，在炮制時用醋作淬液，使藥材變酥脆，達到易于調(diào)劑和服用的目的。

近年來，有研究者對中藥醋炙增效減毒原理進行了大量的研究工作[1-2]，取得了一定成果，本文在查閱大量文獻基礎上，對醋炙增效、減毒原理的現(xiàn)代研究進展進行歸納總結(jié)，為醋炙中藥的臨床合理應用提供參考。

1 醋炙增效原理的研究

1.1 增加有效成分的溶解度 延胡索是常用理氣止痛藥，具有活血、理氣、止痛的功效，延胡索的主要活性成分為生物堿，其中延胡索乙素有顯著的鎮(zhèn)痛和解痙作用，為主要有效成分[3-4]。醋炙后，延胡索中的生物堿與醋酸結(jié)合生成易溶于水的醋酸鹽，煎煮時易于溶出使生物堿含量增加[5-6]，從而增強活血止痛的作用。

現(xiàn)代研究表明，延胡索生品中延胡索乙素的含量為282.52 μg·g-1，而醋炙品中延胡索乙素的含量增加至366.84 μg·g-1[7]，李興華等[8]對延胡索醋炙前后飲片和煎劑中延胡索乙素的含量進行測定，發(fā)現(xiàn)延胡索醋炙后，飲片中延胡索乙素含量降低3.70%，但在煎劑中延胡索乙素的含量提高18.18%。藥理實驗研究表明，醋炙延胡索的鎮(zhèn)痛率最高，小鼠出現(xiàn)扭體次數(shù)最少、鎮(zhèn)痛效果最佳[9]。王萍等[10]采用高效液相測定灌胃延胡索提取物后的大鼠血漿中的藥物濃度，結(jié)果顯示，醋炙能加快延胡索乙素和去氫紫堇堿在體內(nèi)的吸收，同時延緩二者的消除，其中對延胡索乙素的作用更明顯。醋炙延胡索藥理作用的增強與煎劑中胡索乙素含量的增加相吻合，這充分說明了延胡索醋炙的意義。

1.2 增加有效成分的含量或溶出量 香附是常用的理氣開郁藥，具有行氣解郁、調(diào)經(jīng)鎮(zhèn)痛、理氣調(diào)中的功效，被譽為婦科之要藥，有“氣病之總司，女科之主帥”的美稱，是中醫(yī)臨床常用理氣類中藥。臨床常用醋炙品，通過醋炙可增加有效成分的溶出[11-12]，從而提高療效。

研究者發(fā)現(xiàn)，香附醋炙品中總黃酮含量明顯高于生品[13]，不同片型規(guī)格對醋制香附中總黃酮含量有一定影響[14]。李英霞等[15]采用高效液相色譜法，對不同產(chǎn)地香附及醋炙香附中黃酮類成分木犀草素的含量進行測定，結(jié)果顯示香附醋制后木犀草素含量有不同程度的升高。研究者發(fā)現(xiàn)，生香附中總皂苷含量為2.340%，經(jīng)醋炙、酒炙后總皂苷含量明顯升高，醋炙后總皂苷含量為3.000%，提高28.21%[16]。

藥效學實驗表明，生香附、醋香附均具有解痙、鎮(zhèn)痛作用，可降低大鼠子宮張力，緩解子宮痙攣，提高小鼠痛閾，醋制香附的作用明顯強于生香附[17]，且醋制對鎮(zhèn)痛作用的比較研究顯示，醋炙香附鎮(zhèn)痛作用最佳[18]。盛菲亞等[19]探究香附醋炙前后對肝氣郁滯大鼠模型的影響，結(jié)果顯示醋香附組各指標優(yōu)于生香附組，符合“醋炙增效”理論。季寧平[20]用醋酸致疼痛小鼠模型、縮宮素致痛經(jīng)小鼠模型、肝郁型血瘀大鼠模型及肝郁型胃腸功能紊亂大鼠模型篩選醋香附疏肝解郁的有效部位，最終確定乙酸乙酯部位和石油醚部位為疏肝的有效部位。李淑雯等[21]研究結(jié)果顯示，香附生品及醋制品含藥血清均可增加肝細胞膜通透性，且醋制品作用更加明顯，表明“醋制入肝”的作用機制可能與影響肝細胞膜通透性有關。

1.3 引藥入肝 《本草蒙筌》記載“用醋注肝，且資止痛” ，說的就是活血化瘀，疏肝理氣，行氣止痛類的藥物經(jīng)醋制后，不但引入肝經(jīng)，而且能增強療效。如延胡索、三棱、莪術、乳香、沒藥、五靈脂等。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，莪術醋炙后，倍半萜及姜黃素類成分含量降低[22-23]，抗炎、鎮(zhèn)痛作用增強[22,24]，醋炙莪術能夠延長小鼠凝血時間和改善大鼠血液流變學，提示醋炙蓬莪術具有活血化瘀作用，其中揮發(fā)油及油水混合物的活血化瘀作用效果更好，提示醋炙蓬莪術活血化瘀作用的物質(zhì)基礎是揮發(fā)油及油水混合物[25]。蘇桃[26]研究發(fā)現(xiàn)醋制后五味子中木脂素總含量增高，且醋制前后五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素之間的比例發(fā)生了改變；生、醋五味子對小鼠急性肝損傷均有保護作用，醋炙品的保護作用更明顯；采用UPLC-TOF-MS分析技術和模式識別技術為核心的代謝組學方法闡明了生、醋五味子給藥后，大鼠血漿中內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化，結(jié)果顯示醋五味子效果優(yōu)于生五味子，與傳統(tǒng)“醋制入肝”理論相呼應，科學地解釋五味子醋制后保肝作用機理，更好地指導臨床安全、有效、合理用藥。

2 醋炙減毒原理研究

峻下逐水藥如甘遂、大戟、芫花、商陸、狼毒等均有毒性，作用峻猛。醋炙后可降低毒性，緩和藥性，對其減毒機制的現(xiàn)代研究總結(jié)如下。

2.1 破壞毒性成分

2.1.1 甘遂 甘遂始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性寒，味苦，有毒，素有峻下逐水圣藥的美稱。研究表明，甘遂有強烈的皮膚刺激性和嚴重的肝臟、胃腸道毒性以及促炎、誘發(fā)腫瘤等毒性[27]。其毒性成分以二萜、三萜類為主，主要集中在醋酸乙酯和石油醚部位[28-29]。中醫(yī)采用醋制降低其毒性。有研究發(fā)現(xiàn)醋炙使甘遂化學成分發(fā)生了明顯的質(zhì)變和量變，推測其可能為醋炙減毒的機理[30]。

張珊珊等[31]采用測定小鼠半數(shù)致死量的方法對甘遂生品及其各炮制品急性毒性進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘遂經(jīng)醋炙后毒性顯著降低。曹雨誕等[32]以模式生物斑馬魚為實驗對象，評價甘遂不同炮制品及提取方法的急性毒性，結(jié)果顯示甘遂生品的醇提液急性毒性最強、甘遂醋炙品的水提液急性毒性最低。曹艷等[33]發(fā)現(xiàn)醋炙甘遂提取物對小鼠的腎臟毒性明顯降低。以上研究表明醋炙甘遂確能降低毒性。

劉艷菊等[34]比較甘遂不同極性部位在炮制前后整體化學成分的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘遂經(jīng)醋炮制后，原有成分含量發(fā)生變化。以氯仿和乙酸乙酯部位含量變化尤為明顯。王文曉等[35]采用免疫組化，透射電鏡觀察方法對甘遂醋酸乙酯部位對小鼠胃腸黏膜通透性進行研究，發(fā)現(xiàn)醋炙能明顯降低甘遂對小鼠胃腸黏膜上皮細胞的刺激，減弱對胃腸黏膜通透性的影響，從而降低甘遂的刺激性。高蘭等[36]發(fā)現(xiàn)醋炙能明顯降低甘遂乙酸乙酯部位對小鼠胃腸道的氧化損傷。王文曉等[37]對甘遂醋炙后化學成分進行測定，發(fā)現(xiàn)醋炙后戟二烯醇、kansenone、11-oxo-kansenonol含有量均降低，對大鼠小腸隱窩上皮細胞 IEC-6 細胞毒性減低，且二者之間具有一定的相關性，為進一步闡明甘遂醋炙減毒的物質(zhì)基礎提供依據(jù)。顏曉靜等[38]發(fā)現(xiàn)在9.5～4 750 mg·L-1濃度范圍內(nèi)，甘遂清炒品、醋潤品和醋炙品均能降低甘遂的致炎毒性，且降低毒性作用呈現(xiàn)一定的量效關系，并提示在甘遂醋炙過程中加熱和醋潤兩個炮制程序能夠起到降低甘遂致炎毒性的協(xié)同作用，從而為探討甘遂醋炙減毒機制提供了一定的依據(jù)。

2.1.2 商陸 商陸始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有逐水消腫、通利二便的功效，用于治療水腫脹滿、二便不通，但其藥性峻猛、毒副作用較大，故須經(jīng)嚴格炮制后方可入藥。商陸的炮制工藝以醋炙為主。

陳琳等[39]采用大鼠和小鼠胃腸道試驗及家兔眼結(jié)膜刺激性試驗，觀察商陸醋炙前后對動物黏膜的刺激性變化，結(jié)果表明經(jīng)醋制后，商陸對動物黏膜的刺激性顯著減弱，說明醋炙起到了減毒的作用。張程超[40]的研究表明，商陸的毒性成分主要為正丁醇部位的EsB和EsC，醋制后EsB和EsC含量顯著下降，EsC的含量從0.12%下降為0.05%，EsB的含量從0.19%下降為0.10%，下降比例分別為58.3%和47.4%。表明商陸醋制確實可以使得毒性成分破壞、商陸毒性下降。2.2 降低毒性成分含量 《神農(nóng)本草經(jīng)》中將芫花列為“下品”，《本草綱目》[41]中有芫花有“大毒，多服令人瀉”、“催生去胎”及“留數(shù)年陳久者良”和用醋煮炮制后的芫花“則毒滅也”等記載，說明古人對芫花的毒性以及醋炙減毒已有初步的認識。

原思通等[42-43]早年對醋炙芫花做了大量的研究工作，其研究結(jié)果表明芫花經(jīng)醋炙后芫花素含量基本不變，揮發(fā)油含量降低，醋炙芫花毒性降低。李林等[44]采用HPLC-MS法測定醋炙芫花中5種毒效化學成分，結(jié)果顯示3種黃酮類效成分木犀草素、羥基芫花素以及芫花素炮制后含量升高，二萜原酸酯甲代表成分芫花酯甲炮制后含量降低，黃酮類成分芹菜素含量降低。周琴蓉等[45]發(fā)現(xiàn)與生品比較，醋芫花二氯甲烷部位相應劑量組能提高NRK和BRL的細胞活性，降低NRK 細胞中 BUN 和LDH 的含量，降低BRL細胞中ALT、AST、ALP和LDH的含量，提高NRK和BRL細胞中GSH的含量。說明醋炙可降低芫花二氯甲烷部位對大鼠肝腎細胞的毒性，提高大鼠肝腎細胞功能與抗氧化能力。該研究者還發(fā)現(xiàn)醋炙可降低芫花二氯甲烷部位致大鼠小腸隱窩上皮IEC-6細胞的毒性[46]，但其機制尚不明確。

3 小結(jié)

諸多學者對醋炙增效減毒機理進行了大量的研究工作，但大多研究集中在醋炙前后化學成分的變化、藥效的增強及毒性的降低，而對于引起這些變化的深層機制研究較少。故有必要充分利用現(xiàn)代科學手段，如代謝組學、分子機制等對醋炙增效減毒機理進行深入探討。

中醫(yī)臨床常用的300種飲片中，醋炙品約70余種。目前在中藥醋炙機理方面的研究主要著眼于被炮制中藥本身，從輔料醋中成分角度出發(fā)加以研究的較少，而炮制所用醋是含有多種成分的復雜體，且有一定的藥理作用。醋炙的過程，是復雜的物理和化學變化的綜合。因此，對醋炙增效減毒機理的研究有必要將醋的成分與藥理作用考慮進去，以更加全面的解析醋炙機理,為臨床合理用藥提供依據(jù)。