原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)性干眼在眼科診療中的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

李景蘭，高藝，顏鑫霖，陳文倩 綜述 李朝輝 審校

(解放軍總醫(yī)院眼科，北京 100853)

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，SS)是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫性疾病[1]，由于SS通常累及淚腺導(dǎo)致淚液分泌減少而產(chǎn)生嚴(yán)重的干眼癥狀，患者往往因干眼癥(dry eye disease，DED)就診于眼科，因此，眼科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)并診斷原發(fā)性干燥綜合征相關(guān)性干眼(Sj?gren’s syndrome dry eye disease，SS-DED)很可能成為排查SS的第一道防線。然而，盡管有許多的問卷量表和干眼檢查項目，但診斷DED目前尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”，亦沒有單一的檢查能夠診斷SS-DED。對于DED的治療，則因人而異，通常需要嘗試數(shù)種干眼治療方法才能找到適合有效的方案，對于SS-DED亦無特異性的治療方法。盡管如此，針對SS-DED的病理生理機(jī)制的研究不斷進(jìn)展，新的干眼檢查方法和治療方案不斷涌現(xiàn)，為DED及SS-DED的診療提供了借鑒。現(xiàn)針對SS-DED在眼科診療中的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一綜述。

1 SS-DED概述

1.1 定義及現(xiàn)狀

SS主要累及唾液腺、淚腺、皮膚黏膜等外分泌腺體，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與外分泌腺的上皮細(xì)胞凋亡及自身抗原暴露，自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞異常激活，Th1，Th2細(xì)胞失衡，MCH II分子在淚腺異位表達(dá)等相關(guān)[2-4]。由于缺乏單一而客觀的診斷指標(biāo)，干燥綜合征的診斷需要進(jìn)行包括主觀癥狀以及唾液腺、干眼、血清學(xué)和組織病理學(xué)等客觀檢查在內(nèi)的多項指標(biāo)評估。2016年國際SS標(biāo)準(zhǔn)工作小組ACR/EULAR提出最新的SS分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，其適用于任何滿足入選標(biāo)準(zhǔn)，并除外排除標(biāo)準(zhǔn)者，當(dāng)下列5項評分總和≥4時即可診斷為SS：1)唇腺灶性淋巴細(xì)胞浸潤，且灶性指數(shù)≥1個灶/4 mm2，計3分；2)抗SSA/Ro抗體陽性，計3分；3)至少單眼結(jié)膜角膜染色評分≥5或van Bijsterveld計分法≥4，計1分；4)至少單眼Schirmer試驗≤5 mm/5 min，計1分；5)未刺激的全唾液流率≤0.1 mL/min (Navazesh和Kumar測定方法)，計1分。近年來SS國際診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷發(fā)展，更加重視客觀檢查的臨床意義，同時需要聯(lián)合眼科及口腔科醫(yī)師共同評估，但由于SS的復(fù)雜性，目前任何診斷標(biāo)準(zhǔn)都遠(yuǎn)未完善，臨床上仍存在諸多問題。

由于眼科醫(yī)師對SS的認(rèn)識和重視不足，欠缺從DED中篩選出SS-DED的觀念和能力，不能及時將可疑SS患者轉(zhuǎn)診風(fēng)濕科，往往導(dǎo)致誤診漏診等嚴(yán)重后果，這一情況幾乎出現(xiàn)在全球的眼科界。研究[6]顯示：在美國的眼科中心，超過一半的眼科醫(yī)師轉(zhuǎn)診SS-DED的比例小于DED患者總數(shù)的5%，18%的眼科醫(yī)師從未轉(zhuǎn)診過任何SS-DED的患者。究其原因，除對SS-DED認(rèn)識及重視不夠外，其發(fā)病機(jī)制、檢測方法、診斷及治療均缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)也是重要的因素。

1.2 發(fā)病機(jī)制

DED的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及眼表、淚腺結(jié)構(gòu)和功能及其神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等多個方面[7]。國際淚膜與眼表協(xié)會2017年的干眼專家共識(Dry Eye Work Shop，DEWS) II得出結(jié)論：淚液高滲和淚膜的不穩(wěn)定性是DED的核心驅(qū)動因素。高滲的淚液通過直接損傷和促進(jìn)炎癥形成2條途徑損傷眼表，高滲性炎癥環(huán)境促進(jìn)角膜和結(jié)膜上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞的凋亡，進(jìn)一步加劇了淚膜的不穩(wěn)定性，而淚膜不穩(wěn)定性和高滲性引起的炎癥導(dǎo)致神經(jīng)源性慢性炎癥和疾病嚴(yán)重程度的加劇，這一過程稱之為“DED的惡性循環(huán)”[7-8]。

1995年美國國立眼科研究所將DED分為水液缺乏型DED和蒸發(fā)過度型DED，水液缺乏型DED往往與SS相關(guān)，瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)也常常參與這一病理過程。有研究[9]表明：SS患者常常比非SS的水液缺乏性干眼患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的瞼板腺缺失。而蒸發(fā)過度型DED的主要原因為MGD，其他原因還包括因解剖缺陷眼表長時間暴露，如面癱、眼球突出癥、眼瞼重瞼術(shù)后等[10]。

2 SS-DED的診斷

診斷DED是發(fā)現(xiàn)SS-DED的第一步，由于干眼檢查的可重復(fù)性差，因此DED的診斷不能依靠單一的某一項檢查，通常需結(jié)合癥狀和體征綜合判斷[11]。

2.1 癥狀

評估癥狀目前是監(jiān)測DED對生活質(zhì)量影響的最佳途徑[12]，DED是一種癥狀性的疾病，通常伴隨慢性疼痛，從而影響患者的生活[13]。DED的臨床試驗中用的最多的問卷調(diào)查是眼表疾病指數(shù)量表(Ocular Surface Disease Index，OSDI)、標(biāo)準(zhǔn)患者干眼評估量表(Standard Patient Evaluation of Eye Dryness questionnaire，SPEED)、干眼癥狀評估量表(Symptom Assessment in Dry Eye survey，SANDE)等。其中OSDI應(yīng)用最為廣泛，不僅可以篩選診斷干眼患者，還可評估干眼的嚴(yán)重程度[14]，其標(biāo)準(zhǔn)化方便臨床應(yīng)用[15]。

干眼的癥狀和體征往往不一致[16-17]，干眼癥狀問卷調(diào)查不具有特異性[18]。研究[19-21]表明：有干眼癥狀而沒有體征的患者屬于神經(jīng)性疼痛，不是典型的DED，但是許多DED患者同時具有干眼的眼表不適和神經(jīng)疼痛的因素，如SS-DED就具有眼表以及全身神經(jīng)性疼痛的特點(diǎn)。因此，DED的診斷十分具有挑戰(zhàn)性。大多數(shù)醫(yī)師會從詢問病史開始，如果患者有典型的干眼的癥狀，將會通過一些干眼的檢查來確診。

2.2 體征

評價DED的體征，最常用的檢查是淚膜破裂時間(tear film breakup time，TBUT)、角膜熒光素鈉染色、結(jié)膜麗絲胺綠及虎紅染色、Schirmer試驗。這些輔助診斷DED的常規(guī)檢查都不具有特異性，滴入滴眼液或檢查過程中接觸刺激眼表都可能影響這些檢查，觀察者偏倚也會產(chǎn)生影響，以上因素都會導(dǎo)致癥狀和體征不一致[16]。

2.3 評價DED的新方法

2.3.1 淚液滲透壓

淚液高滲能導(dǎo)致眼表炎癥和損傷，因此被認(rèn)為是DED的核心機(jī)制，但它并不能區(qū)分水液缺乏型及蒸發(fā)過度型干眼[8]，淚液滲透壓計利用極少量的淚液即可得到結(jié)果。有研究[22]表明：淚液滲透壓升高或變異性大代表淚膜穩(wěn)定性差從而幫助診斷DED。研究[23]表明：淚液滲透壓檢查的敏感性和特異性均較高，可幫助診斷及隨訪DED。同時還有研究[24]表明：淚液滲透壓與DED缺乏關(guān)聯(lián)。Bunya等[25]發(fā)現(xiàn)：用淚液滲透壓計反復(fù)測量SS患者時淚液滲透壓變異性較大，導(dǎo)致淚液滲透壓無法很好的診斷SS-DED。此外，DED的淚液滲透壓閾值很難界定，有研究[26]建議分界值為308 mOsm/L，另有研究[27]建議分界值為316 mOsm/L。淚液滲透壓是否是診斷DED的金標(biāo)準(zhǔn)尚待更多的研究。

2.3.2 基質(zhì)金屬蛋白酶-9

由于炎癥被認(rèn)為是DED病理機(jī)制的一部分，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)參與了DED和瞼緣炎的發(fā)病機(jī)制，這一實(shí)驗室檢查的靈敏度為85%，特異度為94%[28]。有研究[29]表明：40.4%的DED患者淚液中MMP-9檢測為陽性(≥40 ng/mL)，正常對照組中為5.6%，在SS患者中，這一比例也明顯升高。MMP-9分級與DED癥狀和體征相關(guān)，可用于預(yù)測患者干眼程度并觀察對治療的反應(yīng)[30]；但另一項研究[31]表明：MMP-9檢測為陽性或陰性的DED患者其癥狀和體征無明顯差異。

2.3.3 影像

眼表的影像學(xué)檢查(如Keratograph 5M)能幫助記錄并判斷眼表的病變，并能夠區(qū)別水液缺乏型及蒸發(fā)過度型干眼[8]，新的影像學(xué)技術(shù)能提供侵入性極小的客觀測量(無需接觸或滴入滴眼液)，如非侵入性的淚膜破裂時間、淚河高度、瞼板腺成像、眼紅程度及脂質(zhì)層厚度。檢測的可重復(fù)性及穩(wěn)定性較好[32]，但不同機(jī)器間變異性較大[33]。

2.3.4 診斷DED患者中的SS

SS患者在診斷SS前可能因為DED的癥狀體征就診于眼科，當(dāng)患者的干眼伴隨顯著的眼表炎癥、常規(guī)干預(yù)手段難以奏效或合并口干癥狀時，眼科醫(yī)師應(yīng)考慮SS[34]。此外，眼科醫(yī)師應(yīng)注意病史的詢問及全身情況的檢查，許多自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化病等)均可繼發(fā)干燥綜合征。角膜點(diǎn)染、結(jié)膜點(diǎn)染和Schirmer檢查異常，均與唇腺活檢及血清學(xué)陽性結(jié)果高度相關(guān)[35]。目前的實(shí)驗室血液學(xué)檢查能夠發(fā)現(xiàn)SS的早期標(biāo)志物，如唾液腺蛋白-1、腮腺分泌蛋白、碳酸氫酶VI，還有經(jīng)典的SS標(biāo)志物SSA/Ro，SSB/La、抗核抗體、類風(fēng)濕因子等[36]。如果檢測為陽性，患者需被轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕科進(jìn)一步評估，對SS生物標(biāo)志物的早期識別有助于明確診斷，并提早對這種系統(tǒng)性、漸進(jìn)性的疾病進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)[37]。

雖然到目前為止還沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”來區(qū)分SSDED和非SS-DED，但是在臨床觀察中，SS患者的DED確實(shí)更嚴(yán)重，角膜熒光素鈉點(diǎn)染、結(jié)膜麗絲胺綠染色、異常的Schirmer試驗也更為顯著，需要眼科醫(yī)師加以關(guān)注。

2.3.5 DED炎癥的生物標(biāo)記

生物標(biāo)志物顛覆了人們對DED的理解[38]，其類型具有分子學(xué)、細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、放射學(xué)和生理學(xué)等特性[39]。炎癥是所有DED的核心機(jī)制之一，包括SS-DED。與DED的炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物包括T淋巴細(xì)胞，特別是輔助性T淋巴細(xì)胞-17(Th17)[40]，人類白細(xì)胞相關(guān)抗原-D(HLADR)，以及一些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，干擾素(IFN)-γ，腫瘤壞死因子(TNF)-α，IL-1β和趨化因子(IL-8)[41]。

有研究[42]發(fā)現(xiàn)DED患者的HLA-DR水平明顯高于正常人，而SS-DED患者的HLA-DR水平高于非SS-DED患者和正常人。細(xì)胞因子通過分析極少量(1～4 μL)淚液樣本可得，相關(guān)研究[38]表明：DED患者細(xì)胞因子水平升高。淚液中組織蛋白酶S(cathepsin S，CTSS)被認(rèn)為是SS患者特異性的生物標(biāo)志物。研究[43]顯示：在SS患者中，CTSS含量是非SS-DED患者的2.1倍，是正常人的41.1倍。對這些檢測DED新方法的研究還在不斷進(jìn)展中，這些新方法對診斷DED、確定其嚴(yán)重程度、監(jiān)測治療效果的臨床價值也在不斷探索中。

3 SS-DED的治療

對于DED有很多種不同的治療方法，但沒有哪一種療法對每個人都有效，因此針對DED的治療應(yīng)嘗試一系列的方法來確定哪種方法最有效。此外，SS是一種系統(tǒng)性疾病，需結(jié)合系統(tǒng)治療及局部治療共同控制全身及局部癥狀[44]，以下治療方法只針對SS相關(guān)的角結(jié)膜干燥癥狀。

3.1 人工淚液

治療干眼的首選通常是人工淚液，其選擇需要根據(jù)臨床表現(xiàn)來確定，不同的人工淚液其作用機(jī)制及療效不完全相同。

3.2 抗炎治療

由于炎癥在DED的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵的作用，抗炎治療一直以來備受重視，尤其是針對中度至重度DED患者，往往建議局部使用皮質(zhì)類固醇。在許多研究中，皮質(zhì)類固醇在減少DED的體征和癥狀方面是有效的，包括SS-DED[45]。然而，長期使用類固醇滴眼液也有風(fēng)險，如白內(nèi)障、青光眼和感染，2～4周的短期療程可能降低以上風(fēng)險[34]。

局部環(huán)孢素(Restasis)是FDA批準(zhǔn)治療DED的三種藥物療法之一，但關(guān)于其長期使用的臨床研究目前仍十分有限[46]。5%的Lifitegrast滴眼液(Xiidra?)已獲得美國FDA批準(zhǔn)，它能抑制淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1)與細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的結(jié)合，并影響T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和DED相關(guān)的炎癥[47]。Omega-3也被認(rèn)為是一種針對DED的抗炎治療[48]，雖然最近有研究[49]表明其在DED中是有效的，但對于SSDED是否有效還缺乏進(jìn)一步的研究。

3.3 促泌劑

口服毛果蕓香堿和Cevimeline可刺激淚液和唾液的分泌，這兩種方法均適用于緩解SS患者的口干癥狀，然而美國還未批準(zhǔn)將其用于治療DED。一些研究[50]表明：它在治療SS患者的DED中是有效的。Rebamipide(瑞巴匹特，一種抗?jié)兯?和Diquafosol tetrasodium(地夸磷索四鈉)是日本批準(zhǔn)用于治療DED的局部促泌劑，可增加黏液和水液的分泌，改善角結(jié)膜染色，增加TBUT[51]。

3.4 其他治療DED的方法

淚點(diǎn)栓塞法可阻止淚水從眼表流失，該方法可與其他治療方法相結(jié)合[52]。從患者自身血液中提取的血清通常用于治療嚴(yán)重的DED，但來源有限，制作成本很高[53]。治療性角膜接觸鏡可促進(jìn)角膜上皮愈合，保護(hù)眼表不受眼瞼和環(huán)境的影響，減少干燥，減輕患者不適感。對于MGD患者，DED的治療包括治療眼瞼疾病，如瞼板腺按摩、熱敷、連續(xù)控制的熱壓縮裝置(Lipiflow系統(tǒng))、口服四環(huán)素和局部使用阿奇霉素等，均有助于瞼板腺分泌，減輕由MGD引起的眼干不適。Oculeve是一種正在開發(fā)中的裝置，它通過神經(jīng)刺激鼻淚腺通路，刺激淚腺分泌，增加Schirmer評分，減少眼表染色，目前還需要更多的研究來確定其安全性和有效性[54]。對于嚴(yán)重的SS-DED，甚至需要手術(shù)干預(yù)，如瞼裂縫合或縮小減少暴露。

由于SS為系統(tǒng)性疾病，應(yīng)聯(lián)合口腔科醫(yī)師進(jìn)行口腔疾病的管理，并及時轉(zhuǎn)診給風(fēng)濕病醫(yī)師進(jìn)行全身治療[55]。

4 結(jié)語

DED是SS不可分割的一部分，目前用于評估DED的檢測方法均需要更多的基于大數(shù)據(jù)的證據(jù)來確定這些方法是否適用于診斷SS-DED。生物學(xué)的可變性、缺乏可重復(fù)性和潛在的觀察者偏倚使得當(dāng)前的檢測很難對DED的嚴(yán)重程度做出明確判斷。大多數(shù)臨床醫(yī)師會結(jié)合癥狀和體征來評估患者，但對于SS的認(rèn)識及重視不足，可能導(dǎo)致漏診和誤診。而侵入性極小的客觀檢查及生物標(biāo)志物的發(fā)展，將有助于發(fā)現(xiàn)SS-DED的真面目，并可能從新的角度闡釋SS-DED的發(fā)病機(jī)制，為SS-DED的診斷、分類及治療提供新的思路。SS-DED的治療沒有特效的藥物，且不同患者對不同治療方法的反應(yīng)亦不同，大多數(shù)患者都接受了多種方法的治療，以了解哪些方法最有效。

目前有關(guān)DED的信息主要是建立在“所有干眼患者”的基礎(chǔ)上，并不是只針對SS患者，盡管SS通常有更嚴(yán)重的DED，但眼科醫(yī)師對SS-DED的理解仍十分淺顯。需要更多專門研究SS-DED的臨床試驗才能更好地理解這種復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病。