原發(fā)性肝細(xì)胞癌微血管侵犯的影像學(xué)研究進(jìn)展

張濤 顧梁瑞 陳文 綜述 徐霖 審校

肝細(xì)胞癌（hepatacell carcinoma，HCC）是最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤之一， 其發(fā)病率正在全球范圍內(nèi)增加［1］，也是第三大癌癥相關(guān)死亡原因［2］。肝切除及肝移植是目前治療HCC 的主要方法［3］，而治療后高復(fù)發(fā)是面臨的主要問題， 有接近70%及35%的HCC 患者分別在肝切除及肝移植術(shù)后 5年復(fù)發(fā)［4-6］。在 HCC 術(shù)后復(fù)發(fā)和生存主要影響因素中，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是術(shù)后早期復(fù)發(fā)最重要的危險因素，也是術(shù)后總生存期和無復(fù)發(fā)生存率的獨立危險因素［7］。然而，MVI 只有在手術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)確診，無法在術(shù)前根據(jù)是否存在MVI 決定手術(shù)治療策略。因此術(shù)前預(yù)測HCC 是否存在MVI 非常重要。本文將對近年應(yīng)用影像學(xué)方法探究HCC 相關(guān)的MVI 的研究進(jìn)行綜述。

MVI的定義及與HCC預(yù)后的關(guān)系

MVI 通常是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)，以門靜脈分支為主（含包膜內(nèi)血管），且沒有肉眼可發(fā)現(xiàn)的腫瘤血管侵犯。根據(jù)嚴(yán)重程度可分為3 級：M0，未發(fā)現(xiàn) MVI；M1，發(fā)現(xiàn)小于等于 5 個 MVI（低危組）；M2，大于 5 個MVI 或發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織（高危組），MVI 是評估HCC 復(fù)發(fā)風(fēng)險和選擇治療方案的重要參考依據(jù)［8］。多項研究［9,10］表明 HCC 腫瘤分化程度與 MVI 發(fā)生的可能性呈負(fù)相關(guān)。MVI 會嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生存，Cescon 等［11］研究 283 例 HCC 行肝移植患者發(fā)現(xiàn) MVI 是預(yù)測HCC 患者無復(fù)發(fā)生存率的重要指標(biāo)。同時也發(fā)現(xiàn)患者的復(fù)發(fā)和長期生存時間與MVI 的分級程度密切相關(guān)［12］。趙暉等［13］研究表明無MVI 和低危組MVI 累計生存率和無瘤生存期均高于高危組MVI， 腫瘤直徑和高危組是HCC患者術(shù)后無瘤生存的獨立危險因素。同時 Chen 等［14］通過系統(tǒng)評價MVI 對孤立性小HCC 術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)有MVI 患者的總生存期比無MVI 的差， 表明 MVI 是孤立性小HCC 預(yù)后較差的危險因素。這些都表明 MVI 與HCC 患者生存及預(yù)后密切相關(guān)。

影像學(xué)評估肝細(xì)胞癌MVI

1.CT預(yù)測肝細(xì)胞癌MVI

增強CT 是最早用于預(yù)測HCC MVI 影像學(xué)方法之一。早期研究主要集中于評估腫瘤的數(shù)目、大小、包膜、邊緣等形態(tài)學(xué)特征及影像學(xué)特征。張雪輝等［15］研究認(rèn)為腫瘤大小、數(shù)目、分化程度及有無包膜與腫瘤微血管侵犯密切相關(guān)。而多項研究［16-18］表明腫瘤邊界不光滑是預(yù)測HCC MVI獨立危險因素。腫瘤的大小與數(shù)目也與MVI 的發(fā)生率密切相關(guān)，Pawlik 等［19］納入 1073 肝細(xì)胞癌術(shù)后患者發(fā)現(xiàn)MVI的發(fā)生率分別為25%、40%、55%和65%當(dāng)腫瘤大小分別為小于 3 cm、3～5 cm、5～6.5 cm 和大于 6.5 cm， 表明腫瘤越小，MVI 發(fā)生率越低，與 Du 等［20］的研究結(jié)果一致，也有研究［21,22］表明腫瘤直徑大于 36 mm 或者大于 50 mm 是MVI的獨立危險因素，然而 Choi 等［23］研究則認(rèn)為腫瘤直徑大于 10 cm 和小于 5 cm 且沒有 MVI 的 HCC 患者肝切除預(yù)后相似。Kim 等［24］研究發(fā)現(xiàn)兩個腫瘤MVI 的發(fā)生率是單個腫瘤的三倍多。同時典型的影像學(xué)特征如瘤周強化也能夠預(yù) 測 MVI［16,25,26］。

構(gòu)建模型或評分系統(tǒng)來探究MVI 也是新的研究方法。Zhao 等［27］利用 309 例 HCC 根治患者術(shù)前增強 CT 圖像建立HCC 患者M(jìn)VI 的新型預(yù)測評分模型， 在不考慮腫瘤大小的情況下，基于存在瘤內(nèi)動脈、非結(jié)節(jié)型肝癌、不存在放射性腫瘤包膜的評分模型在MVI 預(yù)測中具有重要價值。

將基因與放射學(xué)特征相結(jié)合，可顯示靶基因的腫瘤組織，更有利于探究其發(fā)生機制。Banerjee 等［28］利用腫瘤內(nèi)部動脈、 低密度環(huán)和肝組織-腫瘤差異這三個獨立的影像學(xué)特征結(jié)合靜脈侵犯放射學(xué)基因（radiogenomic venous invasion，RVI）組成評分系統(tǒng)診斷 HCC MVI，其符合率、靈敏度、特異度分別為89%、76%、94%，同時 HCC 切除術(shù)后3年RVI 陰性組無復(fù)發(fā)率（62%）比 RVI 陽性組（27%）高出一倍以上。表明RVI 是一種非侵入性放射基因組生物標(biāo)志物，可準(zhǔn)確預(yù)測HCC MVI 及臨床預(yù)后。

灌注及能譜CT 的應(yīng)用為MVI 提供定量研究。研究［29,30］認(rèn)為腫瘤 MVI 與微血管密度（MVD）密切相關(guān)，梁長華等［31］研究認(rèn)為不同分化程度原發(fā)性HCC 與腫瘤的MVD 值呈正相關(guān)關(guān)系 （r=0.815，P＜0.05），與文利等［32］的研究存在分歧，同時 MVD 的測量存在較大的異質(zhì)性。而 Wu 等［33］通過灌注 CT 定量測量研究表明 PVFtumor（腫瘤門靜脈血流）、△APVF（腫瘤門靜脈血流PVFtumor與正常肝組織門靜脈血流 PVFliver之差）及 rPVF（△APVF/PVFliver）這三種參數(shù)能定量預(yù)測小HCC MVI。

能譜CT 可定量分析HCC 碘定量參數(shù)特征, 間接反映腫瘤的微循環(huán)變化。多項研究［30,34,35］表明 HCC MVD 與動脈期標(biāo)準(zhǔn)碘基值 （NIC-a）呈中度正相關(guān) （r=0.507，P ＜0.05）， 但未計算出能譜參數(shù)對 HCC MVI 的診斷閾值。Yang 等［36］探究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)動脈期碘含量（IC）、雙 期標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度比（NIC）、能譜曲線斜率（Slope）及靜脈期碘含量降低率（ICrr）對 MVI 診斷效能較高，AUC 分別為 0.85、0.87、0.87 及 0.83，而 陳 杰 等［37］研究表明動脈期碘含量（IC）判定 HCC MVI 的診斷效能最大（ROC 曲線下面積0.889），取臨界值為 0.2225，靈敏度 83.80%，特異度 82.10%。增強 CT 研究 HCC 影像學(xué)特征預(yù)測 MVI 缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， 而灌注 CT 及能譜CT 定量研究為HCC MVI 預(yù)測提供新方法。但目前研究樣本量偏小，后續(xù)仍需更多的深入、大樣本研究進(jìn)一步證實定量參數(shù)的可靠性及實用性。

2.MRI預(yù)測肝細(xì)胞癌MVI

MRI 多序列成像能夠提供更多微細(xì)結(jié)構(gòu)，為探究MVI提供更有價值的術(shù)前預(yù)測信息。以釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）對比劑行增強MRI 多項研究［38,39］表明腫瘤大小、邊緣不光滑、瘤周實質(zhì)強化及腫瘤邊緣低信號環(huán)（two-trait predictor of venous invasion，TTPVI）與 MVI 發(fā)生顯著相關(guān)，也有研究［40,41］認(rèn)為腫瘤大小不是 MVI 獨立危險因素。同時Chandarana等［41］發(fā)現(xiàn)存在三個以上的病灶，對于預(yù)測 MVI 的特異度為88.2%， 表明HCC 的多灶性是預(yù)測 HCC MVI 的唯一指標(biāo)， 并且隨著腫瘤病灶數(shù)目的增加，MVI 的發(fā)生風(fēng)險也在增加。也有研究［42］進(jìn)一步探究 HCC 強化廓清與 MVI 相關(guān)性，表明當(dāng)存在MVI 時HCC 強化時更容易出現(xiàn)廓清。

釓塞酸二鈉（Gd-ethoxybenzyle-DTPA，Gd-EOBDTPA）是一種肝膽特異性MRI 對比劑，能夠被正常肝細(xì)胞攝取，有助于提高小 HCC 的檢出率。研究［43-45］表明腫瘤直徑、瘤周強化是MVI 的獨立危險因素，肝膽特異期瘤周強化可以預(yù)測MVI。聯(lián)合多種影像特征能夠提高M(jìn)VI 的診斷能力，Lee 等［46］研究聯(lián)合兩種及以上影像特征：瘤周強化、腫瘤邊界不光滑、肝膽特異期瘤周低信號可作為影像學(xué)標(biāo)志物預(yù)測HCC MVI，特異度大于90%，同時與HCC 切除術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)。Kim 等［47］研究小HCC MVI發(fā)現(xiàn)直徑小于等于 1 cm 的小HCC 中都不存在MVI，而直徑 1.1～2.0 cm 的小 HCC 中，所有伴 MVI 的 HCC 都 呈 典型的動態(tài)模式并且T2WI 和DWI 圖像上呈高信號。也有研究［44,47-49］認(rèn)為在肝膽特異期腫瘤周圍低信號區(qū)（PDUA）與MVI 相關(guān)， 這種改變可能與庫普夫細(xì)胞和肝細(xì)胞內(nèi)的有機陰離子轉(zhuǎn)運肽（OATP）或多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）相關(guān)［50, 51］。

擴散加權(quán)成像（diffusion weightedimaging，DWI）能檢測活體組織內(nèi)水分子的擴散運動，提供定量參數(shù)來預(yù)測HCC MVI。多項 研究［52-54］認(rèn)為 MRI 的 ADC 值可以用來定量預(yù)測 HCC MVI， 有 MVI 的 HCC 的 ADC 值低于無 MVI 的HCC，同時 Xu 等［53］認(rèn)為 ADC 值小 于 1.227 是小 HCC MVI危險因素， 可能的機制是ADC 值可以反映毛細(xì)血管灌注以及分子擴散，有MVI 的HCC 的灌注可能減少，因此導(dǎo)致ADC 相對較低，然而也有研究［43］認(rèn)為 ADC 值在有、無 MVI間沒有差異。同時 Yang 等［55］研究表明DWI/T2錯配是預(yù)測HCC MVI 的獨立預(yù)測因素。

擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是一種反映生物組織中水分子非高斯分布擴散運動狀態(tài)的MRI新技術(shù)，是DWI 技術(shù)的延伸，能夠真實、敏感地反映生物組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度。Wang 等［56］利用DKI 評估 HCC MVI 表明 DKI 的平均峰度參數(shù)（MK）是評估 HCC 發(fā)生MVI的獨立危險因素，與 Cao 等［57］研究結(jié)果一致，同時聯(lián)合更高的平均峰度值及瘤周不規(guī)則的環(huán)形強化， 是預(yù)測HCC MVI 的潛在生物學(xué)指標(biāo)。

體素內(nèi)不均一運動（intravoxel incoherent motion, IVIM）采用雙指數(shù)模型擬合，可同時獲得組織的擴散和微血管灌注情況。Li 等［58］利用 IVIM 直方圖術(shù)前評估預(yù)測單發(fā) HCC MVI，表明第5 個百分位數(shù)的真實擴散系數(shù)（D）診斷準(zhǔn)確性較高，預(yù)測MVI 的敏感度為81%，特異度為85%。同時也有研究［59,60］表明 D 值是 HCC MVI 的獨立危險因素。

有學(xué)者嘗試使用其他功能成像定量研究MVI。Jhaveri等［61］使用血氧依賴水平 （blood oxygen level dependent，BOLD）MRI 測量 R2* 值術(shù)前評估 MVI，結(jié)果顯示兩組沒有差異性。徐萍等［43］通過 T1Mapping 技術(shù)，按（T1平掃-T1增強）/T1平掃計算比較T1減低值比率，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.PET預(yù)測肝細(xì)胞癌MVI

PET 能夠提供功能與代謝等分子信息，顯示病變病理生理變化和形態(tài)結(jié)構(gòu)， 通過測量SUV 值提供定量參數(shù)研究。Kobayashi 等［62］研究認(rèn)為 SUVmax大于等于 3.2 和甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）占總 AFP 超過 19%是預(yù)測 MVI 的獨立危險因素， AUC 分 別 為 0.712（0.493～0.932）和 0.755（0.563 ～0.947），兩者聯(lián)合診斷 AUC 為 0.856 （0.721 ～0.991），但陽性預(yù)測值（PPV）僅有 47.1%?；?SUVmax及臨床指標(biāo)，Shirabe 等［21］等構(gòu)建腫瘤的大小、血清去 γ-羧基凝血酶原（DCP）以及最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）的評分系統(tǒng)預(yù)測MVI，敏感度為 100%，特異度為 90%，但該研究中 MVI陽性患者較少（13/51）。與此同時多項研 究［39,62,63］表明SUVmax和腫瘤-正常肝組織標(biāo)準(zhǔn)化吸收比值（tumor-tonormal liver standardized uptake value ratio，TLR）是 MVI 的獨立預(yù)測因子，然而也有學(xué)者對此也存在一些爭議［18］。而Hyun 等［64］通過多中心、多樣本研究表明 TLR、腫瘤大小、血清AFP 水平作為MVI 的獨立危險因素， 同時基于上述三者的多因素預(yù)測模型AUC 為0.756，可以預(yù)測早期HCC MVI，當(dāng) TLR 大于等于 1.3 能夠預(yù) 測 MVI，與 Ahn 等［39］研究TSUVmax/LSUV（腫瘤的最大SUV 值/正常肝臟平均SUV）大于等于 1.2 預(yù)測 MVI 研究相似。同時也有多項研究［63,65,66］也認(rèn)為18F-FDG 攝取增加能夠預(yù)測MVI 和腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤分化程度。這些研究表明PET 能夠定量研究HCC MVI及判斷預(yù)后。

4.影像組學(xué)預(yù)測肝細(xì)胞癌MVI

影像組學(xué)作為一種新興的成像分析形式，將高通量提取的影像學(xué)特征與病理學(xué)相關(guān)聯(lián)，深入挖掘影像學(xué)特征來反映腫瘤的生物學(xué)本質(zhì)，以獲得預(yù)測或預(yù)后信息［67］。多項研究［68-70］表明紋理分析不僅能夠預(yù)測MVI，還可用于預(yù)測早期復(fù)發(fā)。

Xu 等［71］通過結(jié)合臨床放射學(xué)特征建立組學(xué)模型，AUC為 0.889。Peng 等［72］基于 LASSO 和 Logistical 回歸建立的組學(xué)諾莫圖預(yù)測 MVI（ROC 曲線下面積 0.884），這些組學(xué)研究多使用一種方法進(jìn)行組學(xué)研究，以及不同研究中降維和建模使用的方法不同，盡管這些組學(xué)模型具有較高的診斷效能，可以用于診斷MVI，但是無法實現(xiàn)最大程度的診斷效能 ，Ni 等［73］基于 CT 圖像利用 LASSO 方法進(jìn)行降維，比較21 種模型的方法， 表明LASSO 聯(lián)合GBDT 方法有最高診斷符合率（84.48%），LASSO+RF 方法有最高的敏感度（92.5%），LASSO+BPNet 方法有最高的特異度（87.50%）。

Feng 等［74］是第一個建立基于腫瘤內(nèi)及腫瘤周圍的聯(lián)合模型探究MVI，通過在肝膽特異期勾畫腫瘤內(nèi)及腫瘤周圍的興趣區(qū)， 采用機器學(xué)習(xí)的方法進(jìn)行降維和特征提取，建立聯(lián)合模型得到ROC 曲線下面積、敏感度、特異度分別為 0.83、90%、75%，該聯(lián)合模型在術(shù)前預(yù)測肝癌 MVI 方面優(yōu)于基于腫瘤內(nèi)組學(xué)模型， 同時研究發(fā)現(xiàn)了與HCC MVI相關(guān)的十種組學(xué)定量特征。

然而由于影像組學(xué)研究方法多樣性，很難實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化統(tǒng)一［75］，這也是影像組學(xué)目前面臨的最大問題［76］。

小 結(jié)

通過影像學(xué)評估MVI 研究仍然缺乏可靠的、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)以及客觀的量化處理方法及多中心研究。而Reginelli 等［77］通過分析15 篇觀察性研究表明AFP、 腫瘤大小和腫瘤數(shù)量是 MVI 最常見的預(yù)測因子。同時 Hu 等［78］研究表明瘤周影像學(xué)特征與MVI 顯著相關(guān)。這些研究能夠術(shù)前為HCC MVI 提供重要的幫助，但是其早期準(zhǔn)確識別和評估MVI 對HCC 治療以及預(yù)后意義重大。目前仍需多中心、大樣本的高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗證上述指標(biāo)或影像學(xué)特征及定量參數(shù)在MVI 的術(shù)前預(yù)測中的作用。