《吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見（2017年，南京）》解讀

張 瑋 諸葛宇征

肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），又稱肝小靜脈閉塞?。╤epatic veno-occlusive disease，HVOD），是以肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細胞水腫、壞死、脫落進而形成微血栓，引起肝內(nèi)淤血、肝功能損傷和急性門靜脈高壓為特點的一種肝臟血管性疾病［1］。其病因國內(nèi)外顯著不同，國外大多發(fā)生在骨髓造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）預處理后，而國內(nèi)則多因服用含吡咯生物堿（pyrrolidine alkaloid，PA）的植物如土三七而導致該病。病因的不同決定了患病群體的不同，其在臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷、治療方面均不完全相同。盡管歐美近年來在多版肝臟血管病指南中對HSOS的診治均有描述，但為對國內(nèi)HSOS的診治做出更好的指導，結合我國患者特點，中華醫(yī)學會消化病分會肝膽疾病協(xié)作組于2017年頒布了《吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見（2017年，南京）》［2］。本文對共識中有關 PAHSOS臨床表現(xiàn)、診斷及治療內(nèi)容進行解讀。

1 臨床表現(xiàn)和實驗室、影像學檢查

共識推薦：PA-HSOS的主要臨床表現(xiàn)為腹脹、肝區(qū)疼痛、腹水、黃疸、肝大。大多數(shù)患者在服用含PA植物后1個月內(nèi)發(fā)病出現(xiàn)臨床癥狀。最常見的臨床癥狀為腹脹、肝區(qū)疼痛及納差［3］。腹脹腹痛可能與肝臟體積增大、肝包膜被牽拉有關。黃疸也是PAHSOS常見的臨床表現(xiàn)，但大多數(shù)PA-HSOS患者總膽紅素僅輕度升高，范圍多在17.1～85.5μmol/L。顯性黃疸占比僅36.52%，這與HSCT-HSOS不同，后者黃疸多為顯性黃疸，總膽紅素＞34.2μmol/L。肝功能ALT、AST等也可有不同程度損傷，凝血功能PT多正?；蜉p度延長，提示大多數(shù)患者肝功能損傷程度較輕。PA-HSOS患者影像學檢查出現(xiàn)腹水比例約76%～100%，血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）＞11 g/L，符合門靜脈高壓腹水特征。

共識推薦：對含PA植物服用史不明確的患者，血清PPAs濃度測定對臨床懷疑PA-HSOS的患者具有溯源性診斷價值。吡咯蛋白加和物（pyrrole protein adducts，PPAs）是 PA在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，在 PAHSOS患者的外周血中可被檢測到，一項納入23例PA-HSOS患者及17例其他原因藥物性肝損傷患者的研究表明，其診斷的敏感性可達100%，特異性94.1%［4］。因此，對于PA服用史不明確的患者，PPAs檢測將有重要的溯源性診斷價值。

共識推薦：腹部超聲對于PA-HSOS患者的診斷具有初篩價值。多數(shù)患者可觀察到肝臟彌漫性腫大、肝臟內(nèi)回聲不均勻以及腹腔積液。有經(jīng)驗的超聲醫(yī)生可觀察到沿肝靜脈走行的“斑片狀”回聲減低區(qū)。門靜脈彩超多普勒可見血流速度減慢（＜25 cm/s），嚴重者門靜脈血流速度＜10 cm/s，且可見門靜脈血栓形成［3］。

共識推薦：腹部增強CT和（或）MRI檢查的典型表現(xiàn)對PA-HSOS患者的診斷和鑒別診斷有重要價值。幾乎所有PA-HSOS患者CT或MRI都可見到肝臟腫大以及腹腔積液。增強CT的典型表現(xiàn)還包括：①靜脈期和平衡期肝實質(zhì)呈特征性“地圖樣”“花斑樣”不均勻強化。此為PA-HSOS患者最具特征性改變，且患者病情越重，肝實質(zhì)不強化區(qū)域越廣［5，6］。門靜脈可有“暈征”，即圍繞門靜脈出現(xiàn)的低密度水腫帶。②三條肝靜脈周圍肝實質(zhì)強化程度較高，可呈現(xiàn)為特征性“三葉草征”，肝靜脈本身纖細或顯示不清，下腔靜脈肝段由于腫大肝臟擠壓受壓變細。MRI表現(xiàn)與CT類似，平掃可見三支肝靜脈纖細或顯示不清，T2加權成像表現(xiàn)為片狀高信號，呈“云絮狀”，動態(tài)增強掃描也可見特征性動靜脈期不均勻強化，呈“花斑”狀，延遲期強化更明顯。急性期患者CT或MRI較少合并脾大或食管胃靜脈曲張，因大多數(shù)PA-HSOS患者為急性起病，其影像表現(xiàn)也多和急性門靜脈高壓相關，而脾大或食管胃靜脈曲張則與慢性門靜脈高壓相關。

2 診斷與鑒別診斷

共識推薦：PA-HSOS的診斷推薦“南京標準”：有明確服用含PA植物史，且符合以下3項：腹脹和（或）肝區(qū)疼痛、肝大和腹水，血清TBil升高或其他肝功能異常，典型的增強CT或MRI表現(xiàn)；或通過病理確診，同時排除其他已知病因所致肝損傷。通過病理確診需要有典型病理表現(xiàn)：肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴張、充血。由于歐美國家以HSCT-HSOS多見，其診斷標準多采用改良西雅圖標準和巴爾的摩標準，但上述標準只針對HSCTHSOS，在其他病因所致HSOS中，其診斷效能并不明確。且該兩項診斷標準中定義總膽紅素＞34.2μmol/L，與PA-HSOS患者表現(xiàn)明顯不同，特征性的影像學表現(xiàn)在診斷標準中也無體現(xiàn)。因此，結合現(xiàn)有標準、病因及文獻報道，共識提出了PA-HSOS診斷的“南京標準”。該標準診斷PA-HSOS的前提條件是有明確服用含PA植物史，在此基礎上滿足上述三條特征即臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學檢查即可確診。而如3條特征不符合，在服用PA基礎上行肝臟病理檢查如滿足典型病理表現(xiàn)且可排除其他已知病因所致肝損傷亦可確診。在實際工作當中，如臨床接診腹脹和（或）肝區(qū)疼痛、肝大和腹水患者，首先要詢問患者是否有PA服用史，如無PA服用史則可排除PAHSOS診斷。但事實上，很多患者對于是否有PA服用史并不清楚，此時可借助血清PPAs檢測幫助溯源。對于有PA服用史的患者，需進一步完善肝功能、增強CT或MR檢查，如有典型表現(xiàn)即可確診。共識還推薦：對于實驗室和影像學檢查不典型的疑診患者，建議行肝穿刺活檢，存在大量腹水者，為降低操作相關風險，可采用經(jīng)頸靜脈肝活檢（transjugular liver biopsy，TJLB），并可行肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）測定評估門靜脈壓力。由于大多數(shù)PA-HSOS患者均存在大量腹水，為經(jīng)皮肝活檢的禁忌，故可選用TJLB，但該技術及設備僅在有條件的單位可以開展，限制了其應用。HVPG測定可評估門靜脈壓力情況，在HSCT-HSOS患者診斷中發(fā)現(xiàn)，HVPG＞10 mmHg診斷特異度91%，敏感度52%，故對診斷及評估病情有良好價值［7］。如患者無大量腹水，可采用經(jīng)皮肝穿刺活檢取得肝臟組織明確診斷。同時還要排除其他已知病因造成肝損傷才可最終明確診斷。

共識推薦：PA-HSOS需注意與布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）、失代償期肝硬化、急性重型肝炎等疾病鑒別。BCS為肝靜脈和（或）其開口以上的下腔靜脈阻塞所導致的門靜脈和（或）下腔靜脈高壓臨床癥候群［8］。目前公認的分型為肝靜脈阻塞型、下腔靜脈阻塞型和混合型3種類型。其中單純肝靜脈阻塞型又分為肝靜脈/副肝靜脈膜性阻塞、肝靜脈節(jié)段性阻塞、肝靜脈廣泛性阻塞和肝靜脈阻塞伴血栓形成4個亞型［9］。該類型BCS臨床表現(xiàn)與PAHSOS十分類似，主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、黃疸、肝脾腫大、頑固性腹水、脾功能亢進、消化道出血等門脈高壓的癥狀和體征。其診斷首選超聲檢查，其次為增強CT或MRI。我國的肝靜脈阻塞型BCS患者以肝靜脈和副肝靜脈開口處膜性阻塞最為多見，占82.1%。其超聲特點為肝靜脈和副肝靜脈開口處條帶樣高回聲，血流受阻，膜下方肝靜脈管腔擴張。MR顯示肝靜脈或副肝靜脈開口處隔膜負影和肝靜脈之間交通支形成。肝靜脈節(jié)段性阻塞型患者占2.44%，超聲表現(xiàn)為肝靜脈近心段無血流。肝靜脈廣泛性阻塞患者占7.63%，超聲典型表現(xiàn)為肝靜脈主干成條索狀回聲，血流信號消失。CT/MR均顯示肝臟體積顯著腫大，大量腹水，而肝靜脈主干不顯示。肝靜脈阻塞伴血栓形成型患者占7.83%，典型超聲表現(xiàn)為可見阻塞的肝靜脈管腔內(nèi)血栓回聲，無血流回聲。CT/MR可見肝靜脈阻塞伴管腔內(nèi)充盈缺損。PA-HSOS患者多數(shù)有明確的PA服用史，此時鑒別并不困難，且PA-HSOS患者由于肝臟腫大壓迫下腔靜脈造成其狹窄，肝靜脈纖細但其內(nèi)無阻塞且不具備肝靜脈間交通支是其與BCS的重要區(qū)別。但臨床上仍有一些病例PA服用史不明確，臨床表現(xiàn)不典型，此時可通過下腔靜脈/肝靜脈造影進一步鑒別兩者。肝臟穿刺病理也可成為重要的鑒別診斷方法，BCS患者特征性組織病理學變化表現(xiàn)為肝小葉中央?yún)^(qū)淤血，肝細胞萎陷、壞死和纖維化，與PA-HSOS患者明顯不同。PA-HSOS患者還需和失代償期肝硬化患者鑒別。失代償期肝硬化是指各種病因引起的肝硬化患者出現(xiàn)腹水、出血、肝性腦病、黃疸等并發(fā)癥［10］?；颊咂鸩【徛嘤忻鞔_的導致長期慢性肝損的原因如嗜肝病毒感染、脂肪肝、長期大量飲酒、自身免疫性肝病等，臨床可表現(xiàn)為乏力、腹脹、黃疸、腹水、脾大等，肝大、肝區(qū)疼痛較少見，實驗室檢查血常規(guī)可表現(xiàn)為三系減少，肝功能異常，凝血功能異常，腹水檢查提示SAAG＞11 g，為門脈高壓性腹水，典型超聲可見肝臟左右葉比例失調(diào)，多數(shù)肝臟體積縮小，實質(zhì)回聲增粗，脾大。胃鏡可見食管胃靜脈曲張、門脈高壓性胃病征象。通過病史詢問，病程長短，PA服用史的有無以及影像學檢查尤其是增強CT/MR檢查PA-HSOS患者肝臟的特征性改變可以鑒別。對于臨床表現(xiàn)不典型或進展為慢性PA-HSOS患者可以通過肝臟病理檢查進一步鑒別。失代償期肝硬化患者肝臟病理可發(fā)現(xiàn)假小葉形成、中央靜脈缺失、纖維組織增生等典型改變。而PA-HSOS患者除上述典型病理征象外，部分慢性期患者還可出現(xiàn)廣泛的血竇內(nèi)和竇周膠原蛋白沉積等病理改變。急性重型肝炎是指因大量肝細胞壞死而在起病數(shù)日內(nèi)患者出現(xiàn)肝性腦病、腹水和凝血功能障礙的一種嚴重肝病。嚴重的PA-HSOS患者臨床表現(xiàn)與其類似，故需與之鑒別。兩者鑒別可根據(jù)影像學檢查，急性重型肝炎患者肝臟體積多較小，而PA-HSOS患者肝臟體積增大。急性重型肝炎凝血功能異常較PA-HSOS多見，肝臟病理和HVPG測定也有重要鑒別意義。

3 治療

共識推薦：對癥支持是PA-HSOS的基礎治療。對所有有PA服用史，疑診PA-HSOS的患者，其治療首先是立即停止PA的攝入，以免持續(xù)加重肝臟損傷。對癥支持治療包括保肝、利尿、改善微循環(huán)等治療。通過保肝治療使肝臟得以休息、對抗炎癥反應、解毒、抗過氧化及再生，具體藥物包括多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽、異甘草酸制劑、水飛薊素等藥物。對于膽紅素升高患者可予熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸緩解肝內(nèi)膽汁淤積。利尿治療可減輕急性門靜脈高壓，促進腹水排出，減輕水鈉潴留，改善患者癥狀。首選口服呋塞米聯(lián)合螺內(nèi)酯聯(lián)合應用，以螺內(nèi)酯為主。如利尿效果不佳，可在輸注白蛋白的基礎上靜脈使用呋塞米。或行腹腔穿刺引流，但需注意預防及治療腹水感染。利尿治療需監(jiān)測患者尿量及電解質(zhì)情況，避免電解質(zhì)紊亂。由于改善微循環(huán)藥物如前列腺素E1、丹參酮等中成藥在PA-HSOS中療效并不確切，故共識未對其作出明確推薦意見。國內(nèi)文獻報道，僅給予PAHSOS患者對癥支持治療，病死率12.2%～78.6%，差異較大，可能與大多數(shù)單位病例量較少、患者疾病嚴重程度差異較大有關。在一項納入102例患者的研究中，僅對癥支持治療的33例患者治療無效或病死率達52.2%，而在此基礎上加用抗凝或改善循環(huán)藥，無效或病死率僅19%［11］。另一項納入108例患者的研究中，僅支持治療的28例患者有效率27%，病死率達64%。而加用抗凝治療組治療有效率上升至60%［12］。因此支持治療只能作為PA-HSOS患者的基礎治療，無法從根本上逆轉患者的病理生理改變。而抗凝治療在此基礎上對PA-HSOS患者有效，且未見嚴重出血等并發(fā)癥報道。

共識推薦：急性期/亞急性期PA-HSOS患者排除禁忌證后應盡早給予抗凝治療，可選擇單用低分子肝素或酌情聯(lián)用華法林，亦可序貫口服華法林。禁忌證主要是合并嚴重出血性疾病或出血傾向，如患者無上述情況應盡早開始抗凝治療。首選低分子肝素皮下注射，無需監(jiān)測凝血功能，相對安全有效。建議劑量為100 IU/kg，q12 h。腎功能不全患者需慎用，因其暴露量增加導致危險性增大，需減量使用。聯(lián)用口服華法林患者初始劑量建議為0.5～1片，根據(jù)年齡、肝功能、凝血酶原時間適當調(diào)整。服藥2～3日后測定INR，目標2～3，如連續(xù)兩次測定INR不達標可調(diào)整華法林劑量（1/4片增減），直至INR值達標，劑量穩(wěn)定后可每個月監(jiān)測一次INR。首次抗凝療程2周，2周后評估療效，療效指標包括臨床癥狀如腹脹腹痛、納差等的緩解情況，肝功能指標以及影像學包括腹水及門靜脈血流速度情況，如患者上述指標有好轉則可繼續(xù)治療3個月以上，否則需考慮其他治療措施。

對于HSCT-HSOS患者，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術（TIPS）療效存在爭議，這可能與大部分該類患者合并嚴重血液系統(tǒng)基礎疾病有關。但對于PAHSOS患者TIPS治療可能結局并不相同，王軼等報道29例經(jīng)支持治療或抗凝治療無效的患者轉經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流（TIPS）治療，其中28例長期生存，腹水明顯消退，僅1例死于手術并發(fā)癥腹腔內(nèi)出血［12］。因此共識推薦對于內(nèi)科治療效果不佳者，在充分評估獲益和風險后，可考慮行TIPS控制頑固性腹水和門靜脈高壓。但由于現(xiàn)有研究樣本量較小，有待進一步研究獲取更有力的證據(jù)支持推薦意見。

共識推薦：對于合并肝功能衰竭內(nèi)科治療無效的患者，可考慮行肝移植術。肝移植術為終末期肝病的有效治療方法，在HSCT-HSOS患者中應用可以改善患者預后，但在PA-HSOS患者中尚無報道。糖皮質(zhì)激素在本病的治療也存在爭議，其療效不確切且有引發(fā)嚴重感染的風險，故共識中亦未對其作出推薦。其他治療如去纖苷等在HSCT-HSOS患者中有所應用且治療有效，但國內(nèi)無該藥供應，沒有相關治療經(jīng)驗，故現(xiàn)階段無法對其作出推薦。

綜上，通過《吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見（2017年，南京）》，我們對PAHSOS這一疾病有了更深入系統(tǒng)的認識，以后接診類似臨床表現(xiàn)患者需考慮到該病可能，盡早作出正確的診斷，及時開始治療。對于共識中尚未明確的問題有待進一步研究。