放射性腸炎

吳龍?jiān)?龐 智

放射性腸炎最早的文獻(xiàn)記載可追溯至倫琴射線發(fā)現(xiàn)2年后的1897年［1］，它是由于腹腔或者盆腔腫瘤放射性治療后引起的腸管（包括小腸、大腸）黏膜損傷［2］，很多證據(jù)表明放射性腸炎本質(zhì)上是一種炎癥。放射性腸炎按照起病時(shí)間可以分為急性和慢性腸炎兩類。急性放射性腸炎多在放療期間發(fā)病，臨床癥狀多在2至12周左右自行緩解；慢性放射性腸炎一般在是放療結(jié)束后的幾個(gè)月至數(shù)年的時(shí)間內(nèi)發(fā)展而來(lái)的［3］，臨床表現(xiàn)不典型，隨著病程遷延，可致腸壁增厚、潰瘍以及腸纖維化，導(dǎo)致梗阻、瘺、出血或局部膿腫［4］。隨著腫瘤治療效果不斷提高、生存期不斷延長(zhǎng)，慢性放射性腸炎發(fā)病率逐步升高，臨床癥狀不典型，診斷及治療均存在困難，得到諸多關(guān)注。

1 放射性腸炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素

放射性腸炎發(fā)生的高危因素包括腸管（尤其直腸）黏膜較易損傷、患者自身因素和治療相關(guān)的因素。其中，直腸較易損傷可能與直腸位置相對(duì)較固定、距離照射距離較近有關(guān)；患者因素包括年齡（老年）、性別（女性）、體重（過(guò)輕）等生理因素，以及存在腹部及盆腔手術(shù)史和長(zhǎng)期吸煙史，合并高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等慢性疾?。?，6］；治療相關(guān)因素包括放療的劑量、放療間隔時(shí)間、照射野的設(shè)置（暴露在照射野中腸道的體積）以及隨之而來(lái)的使用化療［7］。

2 放射性腸炎的病理生理機(jī)制

2.1急性放射性腸炎 放療產(chǎn)生的輻射效應(yīng)可直接或間接作用于細(xì)胞DNA，從而導(dǎo)致受損細(xì)胞死亡［8］。電離輻射的直接傷害效應(yīng)來(lái)自于輻射能量的吸收；輻射的間接效應(yīng)通常是由輻射與細(xì)胞水相互作用產(chǎn)生的自由基所介導(dǎo)的，自由基會(huì)破壞DNA并阻止復(fù)制［9，10］。

急性放射性腸炎的發(fā)生被認(rèn)為是腸道上皮快速分裂細(xì)胞，尤其是隱窩干細(xì)胞，基于上述機(jī)制，腸道隱窩內(nèi)干細(xì)胞在其復(fù)制和分化過(guò)程中遭受輻射時(shí)易損傷和死亡，導(dǎo)致分化腸上皮黏膜完整性的喪失［8～10］。P53的過(guò)表達(dá)和Bcl-2的下調(diào)在細(xì)胞凋亡中起著至關(guān)重要的作用［11，12］。黏膜炎癥損傷腸道黏膜屏障，從而導(dǎo)致腸道菌群移位［13，14］。

近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道上皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷在急性放射性腸炎中扮演重要角色［15，16］。電離輻射導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中血栓調(diào)節(jié)蛋白的下降、凝血酶的過(guò)度激活和血小板粘附特性的改變，使得內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生血管閉塞性改變［17］。上述改變不僅是急性放射性腸炎發(fā)生的原因，而且是慢性放射性腸炎的延續(xù)［18］。另外，諸多患者歷經(jīng)的腹瀉被認(rèn)為是Na-K泵、乳糖不耐受和腸道動(dòng)力不足所致細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)所致［19，20］。Lebrun等發(fā)現(xiàn)輻照后4 d的大鼠體內(nèi)Na-K泵的活性下降了40%［20］；Sandle等人在結(jié)腸炎動(dòng)物模型中也有類似發(fā)現(xiàn)，由此引起鈉和氯離子吸收障礙導(dǎo)致水樣瀉［21］。

2.2慢性放射性腸炎 慢性放射性腸炎的特點(diǎn)是漸進(jìn)性閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎，由此導(dǎo)致組織缺血，進(jìn)而引起黏膜下層纖維化［22］。纖維化主要由TGF-β1及其下游分子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子介導(dǎo)；纖維化會(huì)進(jìn)一步加重組織缺血［23］。因而慢性放射性腸炎存在腸腔狹窄、瘺管形成、局部膿腫、穿孔及出血等臨床特點(diǎn)，從而引發(fā)腸動(dòng)力不足、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥［24，25］。

如今有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，腸腔內(nèi)微生物群可能會(huì)通過(guò) Toll樣受體介導(dǎo)腸黏膜對(duì)輻射的影響［26，27］。相對(duì)正常小鼠，無(wú)菌小鼠更能抵抗輻射帶來(lái)的損傷［28］；同時(shí)，有研究指出微生物失調(diào)是導(dǎo)致慢性放射性腸炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素［29］。一項(xiàng)小規(guī)模的研究［30］比較放射治療后出現(xiàn)腹瀉和沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腹瀉的患者在基線水平存在不同的微生物特征。此外，腹瀉患者糞便中微生物剖面的輻射也發(fā)生了變化。這些發(fā)現(xiàn)表明腸道微生物群在宿主遭受電離輻射后對(duì)發(fā)生腹瀉有重要作用［30］。

3 放射性腸炎臨床特征及診斷

3.1臨床特征 放射性腸炎受多種因素影響，且臨床癥狀不典型，診斷存在極大困難。一般來(lái)說(shuō)，在排除腫瘤復(fù)發(fā)的前提下，結(jié)合電離輻射的接觸史、多種臨床癥狀及相關(guān)輔助檢查結(jié)果，需考慮該疾病［31］。

前文提及，急性放射性腸炎多在放療過(guò)程中發(fā)生，電離輻射直接作用于腸黏膜上皮細(xì)胞。功能性腸上皮表面積的減少，導(dǎo)致膽汁酸鹽、脂肪、碳水化合物、蛋白質(zhì)和維生素的吸收不良和代謝障礙。此外，腸道的分泌功能受損和運(yùn)動(dòng)性下降會(huì)導(dǎo)致腸壁潰瘍、纖維化和增厚［4］。其臨床癥狀多樣，包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，如果累及直腸可伴有便血、里急后重。上述癥狀具有自愈性，一般在2到12周消退［32，33］。

慢性放射性腸炎發(fā)生在放射治療后的數(shù)月至數(shù)年，其結(jié)果來(lái)自于閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎及功能性上皮表面的廣泛性下降。慢性放射性腸炎由于腸壁增厚、潰瘍及纖維化，導(dǎo)致梗阻、瘺、出血或局部膿腫［4］；因此，慢性放射性腸炎臨床癥狀更多樣、更不典型，包括體重減輕、腹痛、腹瀉、直腸出血、吸收不良、腸腔狹窄、腸梗阻和假性梗阻、非特異性不適，甚至自發(fā)性穿孔［8，31，34］。

3.2診斷方法 目前尚無(wú)用于診斷放射性腸炎的特異的生物標(biāo)志物。C反應(yīng)蛋白特異性差、在放射性腸炎診斷中難以起效［35］；糞乳鐵蛋白和鈣衛(wèi)蛋白尚無(wú)定論［36，37］。血清瓜氨酸是腸細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，它被發(fā)現(xiàn)與存活的腸細(xì)胞質(zhì)量有關(guān)，有望被用來(lái)評(píng)估腸上皮的損傷程度［38］。

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，當(dāng)懷疑慢性放射性腸炎時(shí)，CT小腸成像（CTE）和MR小腸成像（MRE）是目前首選的檢查方式。MRI因其沒(méi)有額外電離輻射而用于該類疾病腸道影像學(xué)檢查［39］，影像學(xué)多呈現(xiàn)腸管非特異性、節(jié)段性炎癥，可有腸管壁增厚、黏膜強(qiáng)化、腸系膜僵硬和管腔狹窄等表現(xiàn)［40］。

內(nèi)鏡檢查可以直接觀察腸黏膜改變，在放射性腸炎診斷中占有重要地位。急性放射性腸炎內(nèi)鏡下表現(xiàn)為直腸和（或）結(jié)腸黏膜充血水腫、糜爛，有的可形成潰瘍性病灶，血管紋理模糊，黏膜質(zhì)脆、觸之易出血，有些結(jié)腸黏膜鏡下改變類似潰瘍性結(jié)腸炎。遷延至慢性期時(shí)，內(nèi)鏡下可見(jiàn)腸管壁增厚僵硬、黏膜下毛細(xì)血管擴(kuò)張、潰瘍和腸腔狹窄［41］。當(dāng)結(jié)腸鏡或者小腸鏡檢查結(jié)果陰性時(shí)，膠囊內(nèi)鏡不失為一種有效的診斷方法［42］，由于膠囊內(nèi)鏡存在嵌頓風(fēng)險(xiǎn)，因而需在檢查前排除腸道明顯狹窄［42］。依據(jù)內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)，按照Sherman分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［43］可將病變分為：Ⅰ級(jí)：局限性或彌漫性充血水腫，血管擴(kuò)張，黏膜質(zhì)脆、觸之易出血，可有糜爛或伴有滲血，但無(wú)潰瘍；Ⅱ級(jí)：形成圓形、橢圓形或不規(guī)則形的潰瘍，邊緣平坦，無(wú)周堤形成，潰瘍周圍可見(jiàn)血管擴(kuò)張，糜爛潰瘍常伴出血；Ⅲ級(jí)：黏膜可見(jiàn)糜爛、潰瘍，還可同時(shí)伴有腸腔狹窄；Ⅳ級(jí)：除了Ⅲ級(jí)特點(diǎn)外，伴有瘺管形成。增厚變硬的黏膜和環(huán)狀狹窄的腸段或邊緣堅(jiān)硬的鉆孔樣潰瘍，如周圍行細(xì)血管擴(kuò)張不顯，均可被誤為癌腫。做組織活檢可有助診斷，但謹(jǐn)防穿孔。

放射性腸炎還存在膽汁酸鹽吸收不良、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、碳水化合物吸收不良，可分別利用?；撬幔⊿eHCAT）掃描、木糖呼氣試驗(yàn)、氫呼氣試驗(yàn)等加以診斷［41］。

4 放射性腸炎的治療

放射性腸炎的常見(jiàn)治療方法包括營(yíng)養(yǎng)支持、藥物治療（包括生物制劑、西藥及中藥）、高壓氧艙治療、內(nèi)鏡下治療、手術(shù)治療等。

4.1營(yíng)養(yǎng)支持治療 患者存在營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)強(qiáng)烈推薦，有限考慮腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，當(dāng)腸黏膜障礙時(shí)推薦使用腸外營(yíng)養(yǎng)［44］；要素飲食不常規(guī)推薦，除非對(duì)乳糖不耐受等特殊人群［45，46］。

4.2生物制劑 放射性腸炎的生物治療包括干細(xì)胞治療、益生菌治療、谷氨酰胺營(yíng)養(yǎng)治療、角質(zhì)化生長(zhǎng)因子治療、免疫球蛋白治療等。

4.3干細(xì)胞治療 用于治療放射性腸炎的干細(xì)胞來(lái)源包括腸道上皮干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞，前者能維持腸道黏膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、增殖分化的功能，但其來(lái)源有限、體外原代培養(yǎng)較困難；后者來(lái)源豐富，但目前在治療放射性腸炎中的機(jī)制尚不明確，可能與間充質(zhì)干細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子、向損傷組織遷移歸巢等作用相關(guān)［47］。

4.4益生菌治療 目前益生菌制劑在慢性放射性腸炎中的作用沒(méi)有確切療效，但在急性過(guò)程中也許有一定應(yīng)用前景，但仍需進(jìn)一步研究［48，49］。

4.5谷氨酰胺營(yíng)養(yǎng)治療 谷氨酰胺參與胃腸道黏膜的代謝，也是合成嘌呤和嘧啶的必需底物，從而影響核酸的合成；但現(xiàn)有臨床試驗(yàn)證實(shí)，谷氨酰胺對(duì)人類急性放射性腸炎沒(méi)有防護(hù)作用［50］，也未能顯著改善慢性放射性腸炎腸梗阻外科患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)［51］。

4.6角質(zhì)化生長(zhǎng)因子和免疫球蛋白治療 有研究［52］表明，角質(zhì)化生長(zhǎng)因子能促進(jìn)電離輻射后腸黏膜的修復(fù)，而免疫球蛋白［53］能夠中和毒素、凝結(jié)細(xì)菌、抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，提示其可能在腸道炎癥中具有一定作用；這些為放射性腸炎的治療提供新的思路。

4.7西藥治療

4.7.1 控制腹瀉 慢性放射性腸炎的腹瀉可以通過(guò)減少腸蠕動(dòng)和分泌達(dá)到治療目的［54］，比如洛哌丁胺或可待因磷酸鹽；但一般治標(biāo)不治本。另外，在35%～72%的慢性放射性腸炎患者中，膽汁酸的吸收是導(dǎo)致腹瀉發(fā)生的主要原因［55～57］；消膽胺作為一種陰離子交換樹(shù)脂，可用于治療膽汁酸鹽異常吸收、從而緩解腹瀉。

4.7.2抑制炎癥反應(yīng) ①5-氨基水楊酸（5-ASA）：仍需要更多臨床試驗(yàn)證實(shí)5-ASA對(duì)慢性放射性腸炎是否有效；②柳氮磺胺吡啶：83例患者在接受盆腔放射性治療的同時(shí)口服柳氮磺胺吡啶，結(jié)果表明該藥并不能減少腸炎的發(fā)生，且與安慰劑相比，其不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高［58］，但其是否存在應(yīng)用前景，仍需進(jìn)一步考量；③糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素能緩解急慢性放射性腸炎的癥狀［59］，但常由于其副作用限制其臨床應(yīng)用。

4.7.3抑制細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng) 前文提及，放射性腸炎存在細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，一方面，抗生素能有效遏制腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，但除非已知特定致病菌及藥敏，抗生素的選擇通常是經(jīng)驗(yàn)性的，而且治療周期可能較長(zhǎng)［60］；另一方面，Tas在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)氨磷汀能顯著降低了與結(jié)腸輻射有關(guān)的細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，但并沒(méi)有顯著降低細(xì)菌移位，提示該藥在抑制細(xì)菌生長(zhǎng)方面存在潛在應(yīng)用前景［61］。

4.7.4己酮可可堿與生育酚 二者聯(lián)合使用可通過(guò)抗氧化作用減少放療所致組織纖維化［62～65］，但其能否應(yīng)用于改善腸壁纖維化、仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.8 中藥治療 按照用藥方式可分為口服、灌腸、二者兼施；而且，雖然有諸多不同的方劑，但中藥在治療放射性腸炎方面都遵循“清熱解毒化濕、健脾胃、澀腸止瀉”的原則。

4.9高壓氧治療 在動(dòng)物模型中，高壓氧已被證明可以促進(jìn)血管生成，從而改善局部血供、促進(jìn)受損組織修復(fù)［66］。

4.10內(nèi)鏡下治療 隨著內(nèi)鏡技術(shù)的日漸成熟，內(nèi)鏡在治療出血性病變［67］、擴(kuò)張腸道狹窄［68］、封堵瘺口［69］等方面有出色表現(xiàn)。

4.11手術(shù)治療 放射性腸炎出現(xiàn)梗阻、穿孔、出血、腸瘺等并發(fā)癥，內(nèi)科保守及內(nèi)鏡治療無(wú)效時(shí)，可行外科手術(shù)治療。術(shù)前應(yīng)糾正營(yíng)養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂、治療嚴(yán)重感染；術(shù)后為促進(jìn)創(chuàng)面愈合，亦需要長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)支持治療。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著腫瘤發(fā)病率的增高，接受放射性治療的患者亦隨之增多，放射性腸炎的發(fā)病率也在增加。鑒于放射性腸炎的臨床癥狀多樣，需要我們采取多種檢查方式及早診斷。放射性腸炎有特殊的病理生理機(jī)制，目前針對(duì)該病的治療主要采取對(duì)癥處理。如何更有效的管理、治療該病，需要包括放療科、腫瘤科、消化科、營(yíng)養(yǎng)科和影像科等多學(xué)科的合作。