非酒精性脂肪性肝病更名及其影響

劉百怡 饒慧瑛

20世紀(jì)80年代,Ludwig等首次提出非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的概念,用于描述在不飲酒的情況下觀察到的與酒精相關(guān)肝病類似的組織病理學(xué)特征[1]。2018年,美國肝病學(xué)會(AASLD)對以往NAFLD的診斷和治療指南進(jìn)行了更新。更新后的指南定義NAFLD需要有基于影像學(xué)或組織學(xué)肝臟脂肪變性的存在,并且排除引起肝臟脂肪堆積的繼發(fā)原因,如大量飲酒、長期使用致脂肪肝的藥物或單基因遺傳性疾病[2]。隨著越來越多的證據(jù)表明NAFLD與肥胖、超重、胰島素抵抗、血脂異常等代謝因素相關(guān),NAFLD這一描述性、排他性定義已不能滿足人們對該疾病的理解。因此,2020年國際肝病共識小組呼吁將NAFLD命名為代謝性相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD),以更好地反映NAFLD作為代謝性疾病的潛在病理生理學(xué)[3]。與NAFLD相比,MAFLD更準(zhǔn)確地將該疾病定義為代謝相關(guān)的脂肪性肝病,并將其從一種排除性疾病診斷轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N納入性疾病診斷。2023年,為進(jìn)一步完善對于脂肪性肝病的定義,歐美三大學(xué)會建議將代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(MASLD)作為新命名[4],并在2023年歐洲肝病學(xué)會(EASL)年會上進(jìn)行了相關(guān)話題討論。本文針對NAFLD、MAFLD以及MASDL的命名進(jìn)行綜述,并對更名帶來的影響進(jìn)行討論。

一、代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)

隨著對NAFLD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識取得實(shí)質(zhì)進(jìn)展,一些專家認(rèn)為NAFLD缺乏對病因和診斷的表述,提出用代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)來定義這類疾病[3]。MAFLD定義強(qiáng)調(diào)了代謝因素在脂肪性肝病中的重要性,即脂肪肝患者存在2型糖尿病(T2DM)、超重/肥胖或至少2種其他代謝因素就可以診斷為MAFLD[5]。基于新定義,MAFLD可以和酒精性肝病(ALD)以及其他病因的慢性肝病合并存在。最近的一項(xiàng)薈萃分析估計(jì),MAFLD和NAFLD的全球患病率分別為39%和33%,近30%～40%的乙型肝炎患者并發(fā)肝臟脂肪變性[6, 7],以往這些患者是被排除在NAFLD的定義之外的。

Kim等[8]分析了美國第三次國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANES III)的數(shù)據(jù),以驗(yàn)證新的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)對于預(yù)后的影響。在2702例超聲診斷的脂肪肝患者中,2044例(75.6%)同時(shí)滿足MAFLD和NAFLD的定義,212例(7.8%)僅符合MAFLD的定義, 394例(14.6%)僅符合NAFLD的定義, 52例(1.9%)兩種定義均不滿足。與非脂肪肝對照組相比,在中位隨訪23年期間,MAFLD患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比非MAFLD患者高17%,并且符合MAFLD和NAFLD兩種定義的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較高(HR 1.13)。而在僅滿足MAFLD定義的患者中全因死亡風(fēng)險(xiǎn)最高(HR 1.66),相比之下,僅符合NAFLD定義的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)并沒有明顯增加。另一項(xiàng)研究也使用了相同的數(shù)據(jù)庫,證實(shí)了與非MAFLD相比,MAFLD存在使總死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。研究指出MAFLD與全因死亡率之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián),表明在代謝紊亂的背景下肝脂肪變性本身(MAFLD定義的核心)與全因死亡率相關(guān)[10],這也能更好地解釋MAFLD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于NAFLD。因此,制定MAFLD個(gè)體的治療策略時(shí),應(yīng)考慮將針對改善血糖、肥胖、血壓、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇的生活方式調(diào)整納入其中。

一項(xiàng)來自中國的研究納入了15 2139例經(jīng)腹部超聲檢查的受試者,結(jié)果顯示MAFLD和NAFLD的患病率分別為31.5%和27.3%。中位隨訪12.7年后,MAFLD和NAFLD都與死亡率增加顯著相關(guān),特別是在40歲以下的男性中,風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.51和1.37。其中,相較于MAFLD-/NAFLD+組,MAFLD+/NAFLD-組內(nèi)60歲及以上男性死亡率顯著增加(HR 1.43),而40～59歲男性的死亡風(fēng)險(xiǎn)較低(HR 0.65)。此外,糖尿病/代謝失調(diào)、過度飲酒和乙型肝炎進(jìn)一步增加了MAFLD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn),而肥胖/超重對MAFLD的死亡風(fēng)險(xiǎn)沒有明顯影響[11]。該結(jié)果與以往研究不同的是,肥胖/超重并沒有增加MAFLD的死亡風(fēng)險(xiǎn),而代謝異常、過度飲酒、病毒性肝炎以及年齡是脂肪肝患者關(guān)死亡的重要危險(xiǎn)因素。相較于NAFLD,該結(jié)果更強(qiáng)調(diào)肝臟脂肪變性之外的病因,為MAFLD的精準(zhǔn)治療和管理提供了新思路。此外,來自韓國的研究指出,與非NAFLD相比,MAFLD+/NAFLD-與心血管死亡率顯著增加(HR 1.43),而MAFLD-/NAFLD+與之不相關(guān)(HR 1.09)[12]。

一項(xiàng)納入54項(xiàng)研究、4428例NAFLD患者的薈萃分析顯示,活檢證實(shí)的肝纖維化與NAFLD患者的死亡率和肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān),合并肝纖維化的NAFLD患者死亡和肝臟相關(guān)事件發(fā)生的相對風(fēng)險(xiǎn)增加5～12倍[13]。研究認(rèn)為,NAFLD相關(guān)肝纖維化,特別是肝纖維化F3和F4階段,不僅增加肝臟相關(guān)死亡率,而且增加全因死亡率和心血管相關(guān)事件死亡率。NAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化的患病率為2.2%,而MAFLD患者進(jìn)展期肝纖維化的患病率為3.2%。相較于MAFLD-/NAFLD+患者,MAFLD+/NAFLD-患者進(jìn)展期肝纖維化的加權(quán)患病率顯著增加(分別為9.2%和0.9%),并且MAFLD進(jìn)展期肝纖維化與全因死亡高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。與前期研究不同的是,該研究指出NAFLD的進(jìn)展期肝纖維化與全因死亡高風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性[8]。這可能與MAFLD患者存在代謝紊亂、酒精攝入、病毒性肝炎等因素有關(guān)。此外,一項(xiàng)對773例經(jīng)活檢證實(shí)的MAFLD患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn),與單獨(dú)MAFLD患者相比,合并病毒性肝炎的MAFLD患者中肝纖維化評分2～4期的比例較高[14]。

為了比較兒童NAFLD和MAFLD的臨床特征,Xing等[15]分析了794名美國和中國兒童的相關(guān)數(shù)據(jù)。在美國兒童中,NAFLD和MAFLD兒童超重/肥胖的比例分別為78.0%和98.0%,糖尿病前期或T2DM分別占35.2%和30.7%。在中國兒童中,由于受試者至少具有超重/肥胖,糖尿病前期或T2DM以及代謝失調(diào)中的一種特征,所有NAFLD兒童都符合MAFLD的定義。這與以往研究證實(shí)的NAFLD在超重/肥胖兒童和青少年群體中患病率很高(34.2%)一致[16]。因此,在兒童群體中,當(dāng)排除與肝脂肪變性相關(guān)的感染性或遺傳性疾病時(shí),MAFLD的定義和以往NAFLD的定義差別并不大。

二、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(MASLD)

2023年,Rinella等[4]經(jīng)過四輪德爾菲調(diào)查后,得出將代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(MASLD)代替非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的共識。與MAFLD不同的是,MASLD強(qiáng)調(diào)至少存在5種代謝因素中的1種,并且用中心性或全身性肥胖來涵蓋瘦型和非瘦型的脂肪性肝病患者。例如,一個(gè)瘦型的中心肥胖的非糖尿病脂肪性肝病患者將滿足MASLD的標(biāo)準(zhǔn),而如果想要滿足MAFLD的標(biāo)準(zhǔn)則需要一個(gè)額外的危險(xiǎn)因素。因此,MASLD在一定程度上降低了診斷閾值。

在脂肪性肝病患者中,代謝標(biāo)準(zhǔn)可能影響流行病學(xué)和臨床研究中的患者識別?？紤]到新命名對診斷該疾病的影響,Song等[17]仔細(xì)評估了代謝標(biāo)準(zhǔn)對兩組研究隊(duì)列的影響程度。研究者首先分析了隨機(jī)選擇的1016名在中國香港接受質(zhì)子磁共振波譜治療的社區(qū)受試者的數(shù)據(jù),結(jié)果顯示NAFLD、MAFLD和MASLD的患者數(shù)分別為261(25.7%)、271(26.7%)和263(25.9%)。在261例NAFLD患者中,分別只有6例(2.3%)和14例(5.4%)不符合MASLD和MAFLD的代謝標(biāo)準(zhǔn)。接下來,在基線時(shí)無脂肪肝的739名社區(qū)受試者中,565名(76.5%)接受了第二次檢查,中位間隔為47個(gè)月。其中,78例(13.8%)發(fā)生脂肪肝,分別有8名(10%)和19名(24%)患者不符合MASLD和MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外,研究者還進(jìn)一步分析了414例活檢證實(shí)的NAFLD患者的數(shù)據(jù)。超重/肥胖/中心性肥胖、血糖調(diào)節(jié)障礙或糖尿病、高血壓、高甘油三酯血癥和HDL-C降低的患者數(shù)分別為392(95%)、350(85%)、342人(83%),263人(64%)和281例(68%)。其中,僅有1例(0.2%)和6例(2.2%)分別不符合MASLD和MAFLD的代謝標(biāo)準(zhǔn)。研究指出,對于該疾病的診斷,MASLD和NAFLD之間的差異很小,因此有理由認(rèn)為在MASLD的新定義下,以前NAFLD研究的結(jié)果仍然有效。

Arka等[18]在一個(gè)特征明確的偏瘦形印度NAFLD患者隊(duì)列中評估了MASLD和MAFLD標(biāo)準(zhǔn)的適用性。該研究納入了2011年至2022年共1643例在真實(shí)世界中接受治療的成人NAFLD患者的數(shù)據(jù)。根據(jù)BMI <23 kg/m2定義為瘦型以及男性腰圍> 90 cm、女性腰圍> 80 cm定義為中心性肥胖,篩選出170例(10.4%)瘦型患者。在這170例患者中,142例(83.5%)符合MASLD標(biāo)準(zhǔn),而只有84例(49.4%)患者滿足MAFLD標(biāo)準(zhǔn)。因此,與NAFLD相比,MASLD命名更適用于瘦型的NAFLD患者。

一項(xiàng)來自法國的研究納入了2187例肝臟病理活檢確診為NAFLD的患者,基于MASLD定義依賴于對代謝功能障礙的臨床表型,研究者分別分析了整個(gè)數(shù)據(jù)庫(2187例)和沒有代謝危險(xiǎn)因素缺失值的子隊(duì)列(1369例)[19]。在整個(gè)隊(duì)列中,97%患者符合基于肥胖的標(biāo)準(zhǔn),87%患者符合血糖失調(diào)的標(biāo)準(zhǔn),75%～81%患者符合基于血脂代謝紊亂的標(biāo)準(zhǔn)。由于MASLD定義需要至少一種代謝危險(xiǎn)因素,因此在該NAFLD數(shù)據(jù)庫中至少有98.4%的患者符合MASLD的條件。這項(xiàng)研究結(jié)果指出,被確診為NAFLD的人群與MASLD診斷標(biāo)準(zhǔn)定義的人群幾乎完全重疊。

為了比較MASLD和MAFLD定義之間的長期預(yù)后結(jié)果,Zhao等[20]從美國NHANES III數(shù)據(jù)庫中篩選出13 856例有超聲檢查數(shù)據(jù)的成年受試者。隨訪結(jié)果顯示,心血管疾病相關(guān)死亡率最高,MASLD和MAFLD與全因死亡率增加獨(dú)立且同時(shí)相關(guān)。與MASLD-/MAFLD-組患者相比,MAFLD+/MASLD-組和MASLD+/MAFLD+組的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,而在MASLD+/MAFLD-組中全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)并未增加?？紤]到MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)更強(qiáng)調(diào)肥胖和2型糖尿病以及至少2種其他代謝因素,這可能會增加MAFLD患者的不良結(jié)局。因此,作者提出將MASLD、MASLD加酒精攝入(MetALD)、酒精性肝病(ALD)和其他脂肪性肝病(SLD)一起引入,可以更好地了解疾病、分層和長期管理。

隨著生活方式的改變,超重/肥胖、糖尿病等代謝疾病的全球患病率逐年增加,肝臟脂肪變性的發(fā)生隨之增加。目前,NAFLD的定義已經(jīng)不能滿足臨床醫(yī)生和相關(guān)研究者對疾病的理解。因此,近年來對將NAFLD更名為MAFLD或MASLD的爭議一直不斷。對于NAFLD的更名既存在優(yōu)點(diǎn)也存在缺點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)有以下三方面:首先,MAFLD/MASLD更能反映代謝紊亂在發(fā)病機(jī)制中的重要作用;其次,在研究肝臟脂肪變性時(shí),不需要排除如酒精攝入和病毒性肝炎等引起的其他慢性肝病;最后,更名體現(xiàn)出研究者對NAFLD的進(jìn)一步認(rèn)識,有利于臨床對脂肪肝患者的診斷和治療。缺點(diǎn)是與NAFLD相比,MAFLD/MASLD的定義允許酒精攝入及其他慢性肝病存在,這使得目前針對NAFLD的生物標(biāo)志物和臨床試驗(yàn)的研究面臨新的問題。研究者需要考慮新定義對NAFLD現(xiàn)有證據(jù)的潛在影響,以及藥物和生物標(biāo)志物的發(fā)展方向。不可否認(rèn)的是,MAFLD/MASLD的定義擴(kuò)大了患者的診斷范圍,積極推動了臨床診療機(jī)制的更新。最終,任何命名的更改都需要對患者負(fù)責(zé),更名的優(yōu)勢應(yīng)大于潛在的劣勢,這也是共識需要討論的問題。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。