孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德 對哮喘兒童臨床癥狀和氣道重塑的作用

趙 慧 李增清 李麗云

支氣管哮喘是以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為主要病理特征的常見呼吸系統(tǒng)疾病，國內(nèi)相關(guān)統(tǒng)計調(diào)查顯示，我國兒童哮喘的發(fā)病率約為2.32%，與10年前比較明顯增加[1-2]。目前臨床治療兒童哮喘多采用霧化吸入布地奈德治療，其在抗氣道炎癥和改善臨床癥狀方面效果顯著。但單一應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療對半胱氨酸白三烯合成的抑制作用較弱，因此對于外源性白三烯所致氣道高反應(yīng)性現(xiàn)象效果不佳[3]。孟魯司特鈉為強效白三烯受體拮抗劑，與布地奈德聯(lián)合應(yīng)用可有效提高臨床效果[4]。雖然近年來關(guān)于布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療哮喘患兒的研究較多，但大部分局限于臨床療效和安全性，對于其治療機制方面的研究較少。因此本研究通過觀察治療前后患兒臨床癥狀和氣道重塑相關(guān)指標，探討其治療的有效性和治療機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年12月廣東省婦幼保健院兒科收治的278 例哮喘患兒作為研究對象，按治療方案不同分為對照組與觀察組，各139 例。對照組中男79 例，女60 例，年齡3～12 歲，平均（5.13±1.52）歲；觀察組中男83 例，女56 例，年齡3～11 歲，平均（5.20±1.48）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》中持續(xù)性輕度哮喘診斷標準[5]；治療前3 個月無糖皮質(zhì)激素和白三烯受體拮抗劑治療史。排除標準：其他肺部疾??；自身免疫性疾??；肺部手術(shù)史；治療中斷或依從性差。

1.3 治療方法

兩組患兒均給予祛痰止咳、擴張支氣管及抗感染等常規(guī)治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予布地奈德混懸液霧化吸入，起始劑量0.5 mg/次，2 次/d，維持劑量0.25～0.5 mg/次，2 次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服孟魯司特鈉咀嚼片治療，＜6 歲患兒4 mg/次，1 次/d，≥6 歲患兒5 mg/次，1 次/d，均于睡前服用。兩組患兒均持續(xù)治療8 周。

1.4 臨床評價

1）臨床癥狀：分別于治療前和治療8 周后對患兒的日間癥狀、夜間癥狀進行評估。日間癥狀評分標準：無呼吸困難、胸悶、氣喘等癥狀記0 分，輕微呼吸困難、胸悶、氣喘癥狀記1 分，呼吸困難、胸悶、氣喘癥狀嚴重且頻繁發(fā)作記2 分，呼吸困難、胸悶、氣喘癥狀持續(xù)發(fā)作并影響日常活動記3 分。夜間癥狀評分標準：無呼吸困難、胸悶、氣喘癥狀記0 分，夜間發(fā)生1 次憋醒、早醒記1 分，夜間發(fā)生2 次憋醒、早醒記2 分，夜間頻繁憋醒、早醒記3 分，癥狀嚴重?zé)o法入睡記4 分。2）氣道重塑：治療前后抽取患兒空腹靜脈血，采用放射免疫法檢測人轉(zhuǎn)化生長因子-β（TFG-β）、人基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀比較

兩組患兒治療前日間癥狀評分、夜間癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組日間癥狀評分、夜間癥狀評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒臨床癥狀比較(分,±s)

表1 兩組患兒臨床癥狀比較(分,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 日間癥狀評分 夜間癥狀評分對照組 139 治療前 2.16±0.77 2.64±0.83 治療后 1.85±0.21a 1.95±0.64a 觀察組 139 治療前 2.22±0.81 2.71±0.90 治療后 0.96±0.13ab 0.89±0.16ab

2.2 兩組TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比較

兩組患兒治療前TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比較差異無統(tǒng)計意義（P＞0.05）；治療后，兩組TGF-β、MMP-9、TIMP-1 明顯降低，且觀察組 TGF-β、MMP-9、TIMP-1 均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比較(ng/ml,±s)

表2 兩組患TGF-β、MMP-9、TIMP-1 比較(ng/ml,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) TGF-β MMP-9 TIMP-1 對照組 139 治療前 38.22±4.69 296.63±37.66 247.52±28.64 治療后 34.62±4.16a 187.35±25.32a 198.53±25.84a觀察組 139 治療前 37.65±4.54 298.28±39.37 245.82±28.72 治療后 30.47±4.02ab 110.82±15.16ab 132.65±18.57ab

3 討論

支氣管哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的氣道慢性炎癥，其與氣道高反應(yīng)性相關(guān)，通常出現(xiàn)廣泛而多變的可逆性呼氣氣流受限，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀，強度隨時間變化。多在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。支氣管哮喘若診治不及時，隨病程延長可產(chǎn)生氣道不可逆性縮窄和氣道重塑。個體過敏體質(zhì)及外界環(huán)境的影響是發(fā)病的危險因素。哮喘與多基因遺傳有關(guān)，哮喘患者親屬患病率高于群體患病率，并且親緣關(guān)系越近，患病率越高；患者病情越嚴重，其親屬患病率也越高。

布地奈德和孟魯司特鈉作為治療支氣管哮喘最常用的糖皮質(zhì)激素和白三烯受體拮抗劑，是全球哮喘防治指南和我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中推薦的單藥治療方案，其中布地奈德抗氣道炎癥效果顯著，臨床研究證實其在抑制局部氣道炎癥反應(yīng)、改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)及控制哮喘癥狀、發(fā)作頻率等方面具有顯著優(yōu)勢，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，是目前治療支氣管哮喘的一線藥物[6-7]。白三烯可誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)釋放，在氣道炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[8]。臨床研究表明，糖皮質(zhì)激素并不能有效抑制白三烯，阻斷由此引發(fā)的一系列炎癥反應(yīng)[9]。因此臨床學(xué)者認為將布地奈德和孟魯司特鈉聯(lián)合治療更有利于控制支氣管哮喘，近年來的臨床研究也證實聯(lián)合治療方案與單藥治療比較在改善哮喘癥狀、縮短治療時間以及抑制氣道炎癥反應(yīng)方面均具有顯著優(yōu)勢[10-11]。本研究結(jié)果與上述結(jié)論一致，布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉治療輕度支氣管哮喘，可有效改善患兒臨床癥狀。

氣道重塑是支氣管哮喘的重要病理改變之一，參與哮喘氣流受限的發(fā)生和發(fā)展，因此抑制患兒氣道重塑也是治療的關(guān)鍵[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TGF-β、MMP-9、TIMP-1 水平明顯低于對照組。其中TGF-β 是促纖維化細胞因子，可通過激活多個通路誘導(dǎo)氣道平滑肌細胞增殖和肥大，同時誘導(dǎo)成纖維細胞數(shù)量增加，參與氣道重塑[13]。哮喘患兒肺組織中MMP-9 水平明顯升高，在此條件下機體的膠原纖維可大量增生，為氣道重塑提供條件。而TIMP-1 可通過與MMP-9 催化位點結(jié)合抑制MMP-9 活性，其升高可使降解產(chǎn)物聚集在黏膜下層，導(dǎo)致氣道壁增厚，從而促使氣道重塑發(fā)生發(fā)展[14]。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療哮喘，可有效改善患兒臨床癥狀，抑制氣道重塑。