宮血寧膠囊治療功能失調(diào)性子宮出血 療效的Meta 分析

賀 克 李晶欣 吳 璇

功能失調(diào)性子宮出血（dysfunctional uterine bleeding, DUB）是一種臨床常見的婦科疾病，主要是由于內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂或子宮內(nèi)膜過度生長導(dǎo)致子宮異常出血，青春期、生育期和圍絕經(jīng)期女性發(fā)病率較高[1-3]。癥狀一般表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)（月經(jīng)量過多）、月經(jīng)周期紊亂、盆腔炎等[4-6]。目前，對于DUB 西醫(yī)主要采用激素類藥物進行治療[7-9]。宮血寧膠囊的主要成分是從重樓中提取出的皂苷類，具有涼血止痛、化瘀止血功效[10-11]。目前關(guān)于宮血寧治療DUB 的文獻報道很多，但尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，本研究就宮血寧膠囊治療DUB 的療效進行Meta 分析，旨在為臨床合理治療DUB 提供循證支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、Pubmed、Embase和Cochrane 圖書館等，檢索時間為建庫至2019年5月。檢索數(shù)據(jù)庫共得到630 篇文獻，其中重復(fù)文獻70 篇。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）。2）研究對象：DUB 患者，年齡不限。3）干預(yù)措施：觀察組采用宮血寧膠囊+常規(guī)治療，對照組只進行常規(guī)治療。常規(guī)治療包括服用一種激素類藥物或同時服用兩種激素類藥物。4）結(jié)局指標(biāo)：治療有效率、控制出血時間、止血時間、卵泡刺激素水平、黃體生成素水平、雌二醇水平。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）非RCT 研究；2）重復(fù)發(fā)表的文獻；3）動物實驗類文獻；4）未提供基本資料的文獻；5）綜述、總結(jié)經(jīng)驗類文獻。

1.4 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取

中文檢索詞包括“宮血寧膠囊”“云南白藥”“子宮出血”“功能失調(diào)性子宮出血”“隨機試驗”等；英文檢索詞包括“gongxuening”“dysfunctional uterine bleeding”“DUB”“Randomized Controlled Trial”“RCT”。

由兩位研究者分別搜索文獻，將檢索到的文獻導(dǎo)入Endnote 軟件中，并閱讀文獻的題目和摘要，確定是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)，如出現(xiàn)意見不統(tǒng)一情況，需經(jīng)過討論或第3 位研究者介入進行納入與否的確定。提取資料信息包括：1）基線信息：如研究者+年份，患者例數(shù)、年齡、病程等；2）結(jié)局指標(biāo)：包括治療有效率、控制出血時間、止血時間、治療后激素水平等；3）方法學(xué)特征：包括隨機方法、是否分配隱藏、盲法等。

仔細(xì)閱讀文獻題目和摘要，排除動物實驗、非功能失調(diào)性子宮出血試驗、綜述類文獻，將剩余27 篇文獻全文下載，仔細(xì)閱讀，符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的共17 篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3 軟件對提取的數(shù)據(jù)進行Meta分析。計數(shù)數(shù)據(jù)采用RR為效應(yīng)量，計量數(shù)據(jù)采用MD作為效應(yīng)量。區(qū)間估計均采用95%CI，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用χ2檢驗對結(jié)果的異質(zhì)性進行評價，若I2＜50%，P＜0.1，則認(rèn)為合并結(jié)果間無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進行分析，反之則選用隨機效應(yīng)模型。采用倒漏斗圖對發(fā)表的偏倚性進行評估，通過亞組分析對異質(zhì)性的來源和結(jié)果的穩(wěn)定性與否進行評價。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

17 篇文獻共納入1463 例患者，對照組721 例，觀察組742 例。17 項研究均采用隨機對照設(shè)計，其中8 項研究采用隨機數(shù)字表法，1 項采用信封隨機法，其他8 項未說明具體隨機方法；1 項研究中對照組和試驗組各脫落兩例患者，故這項研究在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性方面屬于高風(fēng)險，見圖2；17 篇文獻中兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 Meta 分析效果

2.2.1 兩組治療有效率比較17 篇文獻[12-28]均報告了治療有效率，共1 463 例患者，對照組721 例，觀察組組742 例。各研究間無異質(zhì)性（I2= 0，P=0.86＞0.10），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果表明，觀察組的治療有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.23，95%CI=1.18～1.28，P＜0.00001）。見圖3。

表1 納入文獻的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

圖2 納入研究的風(fēng)險偏倚評估

2.2.2 兩組控制出血時間比較9 篇文獻[12-19,28]對控制出血時間進行了報道，共808 例患者，其中對照組394 例，觀察組414 例。各研究間的異質(zhì)性較大（I2= 95%，P＜0.00001），故采用隨機效應(yīng)模型對研究進行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組的控制出血時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=－8.89 h，95%CI=－9.62～－8.15，P＜0.00001）。見圖4。

2.2.3 兩組完全止血時間比較8 篇文獻[12-19]對完全止血時間進行了報道，共717 例患者，其中對照組349 例，觀察組368 例。各研究間的異質(zhì)性較大（I2=89%，P＜0.00001），故采用隨機效應(yīng)模型對研究進行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組的完全止血時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=－12.14 h，95%CI=－15.95～－8.33，P＜0.00001）。見圖5。

2.2.4 兩組治療后激素水平比較

圖3 兩組患者治療有效率比較的Meta 分析森林圖

圖4 兩組患者控制出血時間比較的Meta 分析森林圖

圖5 兩組患者完全止血時間比較的Meta 分析森林圖

2.2.4.1 兩組卵泡刺激素比較8 篇文獻[13-14,16-18,20-22]對治療后卵泡刺激素水平進行了報道，共738例患者。各研究間的異質(zhì)性較大（I2= 98%，P＜0.00001），故采用隨機效應(yīng)模型對研究進行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組治療后卵泡刺激素水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=－3.29 U/L，95%CI= －4.66～－1.92，P＜0.00001）。見圖6。

2.2.4.2 兩組黃體生成素比較8 篇文獻[13-14,16-18, 20-22]對治療后的黃體生成素水平進行了報道，共738 例患者。各研究間的異質(zhì)性較大（I2= 96%，P＜0.00001），故采用隨機效應(yīng)模型對研究進行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組治療后黃體生成素水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=－1.47 U/L，95%CI= －2.25～－0.68，P= 0.000 3＜0.05）。見圖7。

2.2.4.3 兩組雌二醇比較8 篇文獻[13-14,16-18, 20-22]對治療后的雌二醇水平進行了報道，共738 例患者。各研究間的異質(zhì)性較大（I2= 98%，P＜0.00001），故采用隨機效應(yīng)模型對研究進行Meta 分析。結(jié)果顯示觀察組治療后雌二醇水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=－25.77 nmol/L，95%CI=－40.02～－11.52，P= 0.000 4＜0.05）。見圖8。

2.3 亞組分析結(jié)果

根據(jù)患者年齡將研究進行分類，分為青春期（12～20 歲）和非青春期（＞20 歲）兩組。其中青春期組有7 項研究，非青春期組10 項研究。亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果相似，說明Meta 分析整體異質(zhì)性不受年齡影響。見表2。

圖6 兩組患者卵泡刺激素水平比較的Meta 分析森林圖

圖7 兩組患者黃體生成素水平比較的Meta 分析森林圖

圖8 兩組患者雌二醇水平比較的Meta 分析森林圖

表2 DUB 患者的亞組分析

2.4 發(fā)表偏倚

針對治療有效率這一結(jié)局指標(biāo)制作倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，針對治療有效率納入的17 項臨床研究的倒漏斗圖分布比較對稱，提示其存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險較小。見圖9。

圖9 治療有效率的倒漏斗圖

3 討論

DUB 是指由神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)引起，而不是由妊娠、子宮內(nèi)膜腫瘤、感染或血液病等全身或女性生殖道器質(zhì)性疾病引起。常發(fā)生于青春期或圍絕經(jīng)期，多為無排卵型DUB。引起無排卵型功血的原因，在青春期和更年期不同。青春期DUB 多由于下丘腦-垂體-卵巢軸發(fā)育成熟不全或延遲，在下丘腦-垂體與卵巢之間尚未建立起完善的反饋調(diào)節(jié)機制，在垂體促卵泡素和黃體生成素的作用下，卵泡發(fā)育分泌雌激素，但雌激素對下丘腦正反饋應(yīng)尚不能形成正常月經(jīng)周期中促卵泡素和黃體生成素高峰，因而卵巢中雖有卵泡發(fā)育但不能排卵。圍絕經(jīng)期DUB 主要是由于卵巢功能自然衰退，卵泡數(shù)量減少且成熟障礙，同時對垂體促性腺激素反應(yīng)降低，因而在卵巢功能衰退時排卵停止而導(dǎo)致圍絕經(jīng)期無排卵功血。DUB的主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量異常、月經(jīng)周期紊亂、子宮非正常出血，嚴(yán)重的患者會出現(xiàn)子宮長時間持續(xù)出血或大量出血，引起失血性休克或誘發(fā)貧血。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，子宮出血的主要病機是由于腎氣不足、沖任胞脈失于濡養(yǎng)、氣血虧虛、血熱妄行等，進而造成氣滯血瘀，往往易導(dǎo)致痛經(jīng)不孕等疾病。目前，中醫(yī)臨床上常采用活血化瘀、涼血止血、軟堅散結(jié)的中藥對氣滯血瘀、血熱引起的DUB 進行治療，以緩解痛經(jīng)，促進包塊吸收、消散等[29]。

宮血寧膠囊主要由重樓、蜈蚣、當(dāng)歸、丹參等組成，其中丹參、當(dāng)歸為中醫(yī)婦科臨床常用中藥，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛功效，同時當(dāng)歸可補血，與其他藥材聯(lián)合使用具有改善血液微循環(huán)、抑制血小板聚集、消炎作用，而且還可以保護血管內(nèi)皮細(xì)胞[30]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，宮血寧膠囊具有類似垂體后葉素作用，對子宮平滑肌細(xì)胞有興奮作用，可促進子宮平滑肌和血管收縮[31]。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用宮血寧膠囊治療DUB 的治療有效率顯著高于對照組；控制出血時間、完全止血時間及治療后激素水平（卵泡刺激素、黃體生成素、雌二醇）均顯著低于對照組。

本研究尚存在一定局限性：1）目前發(fā)表的有關(guān)宮血寧膠囊治療DUB 的研究均為國內(nèi)研究，且符合RCT 研究的相對較少，可能存在發(fā)表偏倚；2）納入的文獻中治療有效率的評判標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，可能會對結(jié)果的判定有影響；各文獻中用藥療程及先后順序不一致，可能造成差異性；3）對激素水平的測定時間段不一致，有可能對異質(zhì)性造成影響。

綜上所述，宮血寧膠囊治療DUB 的療效優(yōu)于對照組。但由于現(xiàn)階段已發(fā)表的文獻質(zhì)量相對較低，還需要綜合一些大樣本、高質(zhì)量的研究對其療效進行進一步佐證。