沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在心力衰竭患者中的臨床療效觀察

閆賢良，高玉龍，陶英，林運(yùn)，張京梅，李志忠

心力衰竭（心衰，HF）是指各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和（或）射血功能受損，心排血量不能滿(mǎn)足機(jī)體組織代謝需要，以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。過(guò)去20年中，心血管領(lǐng)域飛速發(fā)展，但令人遺憾的是，心衰領(lǐng)域的進(jìn)展較為緩慢。在中國(guó)心衰患者的患病率高達(dá)0.9%，患病人數(shù)超過(guò)1000萬(wàn)，是五大致死性心血管疾病之一。慢性心衰的治療自20世紀(jì)90年代起已有了重大轉(zhuǎn)變：從旨在改善短期血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的修復(fù)性策略，以改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)；從采用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑。在引入“金三角”治療方案后，慢性心衰的生存率有所提高[1]，但死亡率仍處于高水平，約50%的患者于診斷后5年內(nèi)死亡[2-5]。心衰患者的高住院率、反復(fù)發(fā)作及病情惡化等因素，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），是沙庫(kù)巴曲和纈沙坦兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物。2014年發(fā)表的一項(xiàng)PARADIGM-HF研究[6]證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉能有效降低心衰患者的死亡率、改善預(yù)后及降低再住院率。然而，我國(guó)尚無(wú)大規(guī)模使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的臨床研究，本研究旨在研究沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在我國(guó)心衰患者中應(yīng)用的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組連續(xù)入選2017年10月至2018年4月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院因心衰入院的患者43例，其中男性25例，女性18例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，接受最佳藥物治療包括起始和滴定ACEI/ARB[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）]、β-受體阻滯劑和MRA（醛固酮受體拮抗劑）、利尿劑后，患者仍處于NYHA分級(jí)為Ⅱ-Ⅳ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)≤35%，腦鈉肽（BNP）≥150 pg/ml或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）≥600 pg/ml（既往12個(gè)月內(nèi)心衰住院BNP≥100 pg/ml或NT-proBNP≥400 pg/ml）。排除標(biāo)準(zhǔn)：癥狀性低血壓，在篩選時(shí)收縮壓＜100 mmHg（1mmHg=0.133kPa）或在隨機(jī)化時(shí)＜95 mmHg，在篩選或隨機(jī)化時(shí)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜30 ml/min/1.73 m2體表面積，或篩選至隨機(jī)化時(shí)eGFR降低＞35% ，篩選時(shí)血清鉀＞5.2 mmol/L，或?qū)肫诮Y(jié)束時(shí)血清鉀＞5.4 mmol/L，不可接受ACEI和ARB治療的副作用。患者隨機(jī)分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組（n=17）和依那普利組（n=26）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法研究起始，患者先接受依那普利（10 mg，bid，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，批號(hào)H32026567）治療2周，而后改為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（100 mg，bid，之后逐漸改為200 mg，bid，Novartis Pharma Stein AG，商品名諾欣妥，批號(hào)2017S00344）治療4～6周。為減少血管性水腫的發(fā)生，依那普利在沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉應(yīng)用前1 d停用，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在分組治療前1 d停用。將患者隨機(jī)分為依那普利組和沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組，并在研究中維持使用藥物最大耐受劑量，隨訪6個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)主要不良心臟事件（MACE）：心源性死亡和再發(fā)心衰再住院。超聲心動(dòng)圖指標(biāo)：如左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室舒張末期內(nèi)徑增加值（△-LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室射血分?jǐn)?shù)增加值（△-LVEF）等；血生化指標(biāo)肌酐（Cr）、BNP水平、NT-proBNP水平、NT-proBNP水平的增加值（△-NT proBNP）等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)；分析數(shù)據(jù)前先行正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)所有符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的資料采取中位數(shù)（四分衛(wèi)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較兩組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、缺血性心肌病、血脂、腎功能、BNP、NT-proBNP、射血分?jǐn)?shù)、LVEDD等均無(wú)顯著性差異（P均＞0.05，表1）。

2.2 經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化治療后的主要不良心臟事件和心衰指標(biāo)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組心源性死亡率為5.9%，低于依那普利組7.7%，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組的心衰再入院率為11.7%，遠(yuǎn)低于依那普利組的23.1%，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組的LVEDD（a）、NT-proBNP（a）低于依那普利組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而LVEF（a）、△-LVEDD、△-LVEF、△- NT-proBNP高于依那普利組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

3 討論

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是沙庫(kù)巴曲和纈沙坦兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物，可通過(guò)代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制腦啡肽酶，同時(shí)通過(guò)纈沙坦阻斷AT1受體[7,8]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可提高射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者的生存率，改善生活質(zhì)量，減少其心衰再住院率[9-11]。PARADIGM-HF研究[6]入選了47個(gè)國(guó)家的8442例HFrEF患者，隨機(jī)分為依那普利組（10 mg bid）和沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組（200 mg bid）組，平均隨訪3.5年，結(jié)果表明與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可顯著降低HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)20%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)21%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)16%，顯著改善心衰患者的癥狀和生活質(zhì)量。此外，經(jīng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療的患者因低血壓而終止治療率為0.9%，與依那普利組相似；而腎損害發(fā)生率、高血鉀癥、咳嗽發(fā)生率均遠(yuǎn)低于依那普利組，顯示出沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的良好安全性。PIONEER-HF研究[12]入選了881例左心失代償?shù)男乃セ颊?，隨機(jī)分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組和依那普利組，平均隨訪8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉組心衰患者的NT-proBNP降低更明顯，而兩組患者的腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管性水腫無(wú)顯著性差異。Packer等[13]研究表明與依那普利相比，經(jīng)過(guò)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療的患者因心衰惡化而再住院率降低23%，接受靜脈注射的正性肌力藥比例也明顯下降?；谶@些研究，最新歐美指南均建議對(duì)于NYHAⅡ或Ⅲ級(jí)，能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉替代ACEI或ARB，進(jìn)一步降低發(fā)病率和死亡率（ⅠB類(lèi)）[14,15]。

表2 兩組患者M(jìn)ACE事件和心衰指標(biāo)的比較

與ACEI/ARB類(lèi)藥物相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可通過(guò)同時(shí)抑制腦啡肽酶和AT1受體，調(diào)節(jié)心衰患者的神經(jīng)激素細(xì)胞因子（如交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)）的失衡狀態(tài)，從而改善預(yù)后。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可通過(guò)降低室壁壓力改善心肌缺血狀況，還可通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)GMP的濃度，抑制CNP的局部分解，而CNP可調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈的張力和血流量，也可改善心衰患者的預(yù)后[16]；最近研究[17,18]顯示使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉后，HFrEF患者的運(yùn)動(dòng)耐量明顯提高，峰值耗氧量明顯改善，而峰值耗氧量每增加6%，心衰患者的心血管死亡率和心衰再入院率將會(huì)增加8%，全因死亡率增加7%[19]。本研究表明，經(jīng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療的患者心源性死亡率為5.9%，低于依那普利組，P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果與PARADIGM-HF研究不符，而心衰再住院率低于依那普利組，結(jié)果與PARADIGM-HF研究相符，可能與本研究入選的病例數(shù)過(guò)少，隨訪時(shí)間短有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療的患者LVEDD明顯減小，LVEF顯著升高，NT-proBNP大幅下降，反應(yīng)心室壁壓力減少，從側(cè)面證實(shí)了本研究心衰再住院率下降的結(jié)果。

對(duì)于心衰患者而言，BNP和NT-proBNP的水平是并行的[20]，但由于BNP是腦啡肽酶的一種底物，在使用了沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉后，BNP和NT-proBNP水平發(fā)生了變化，BNP水平直接反應(yīng)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉抑制腦啡肽酶的作用，所以治療中，BNP水平升高，而NT-proBNP水平反應(yīng)了沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)心衰的改善作用，仍然是沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療期間觀察治療作用和判斷預(yù)后的一種有效的生物學(xué)標(biāo)志物[21]。

總之，與ACEI/ARB類(lèi)藥物相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可有效減少HFrEF患者的心衰再住院率，減少LVEDD和NT-proBNP水平，極大提高了患者的LVEF水平；雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉仍可降低患者心源性死亡率。但本研究為單中心研究，樣本量少，隨訪時(shí)間短，未采用隨機(jī)化方法，設(shè)計(jì)存在一定缺陷，之后研究中還需增加樣本量，完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)，客觀評(píng)價(jià)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在HFrEF患者治療中的臨床療效。