先心病聯(lián)合左心耳“一站式”封堵治療的效果及安全性評價

蘭貝蒂，杜亞娟，張玉順，何璐，謝學(xué)剛，張松林，王星燁，薛建穎

心律失常是成人先天性心臟病患者很常見的并發(fā)癥，幾乎可見于所有類型的先心病中，尤以房間隔缺損（ASD）和室間隔缺損為常見[1]。先心病可以并發(fā)近乎所有類型的心律失常，無論何種程度的先心病其并發(fā)房性心律失常風(fēng)險約50%（最為常見），且應(yīng)用藥物難于控制[2,3]。先心病合并房顫的發(fā)生率約31%[4]，尤以ASD多見[5]。部分先心病患者于外科修補(bǔ)術(shù)后[6]、射頻消融術(shù)后[7]或介入封堵術(shù)后[8]仍存在心律失常。心律失?？墒瓜刃牟』颊叩男墓δ軔夯⒓又仄涓鞣N臨床表現(xiàn)、誘發(fā)腦卒中；增加其住院率、發(fā)病率以及病死率；嚴(yán)重降低其生活質(zhì)量[9-11]。近年來多項(xiàng)臨床研究結(jié)果公布，尤其PREVAIL研究和PROTECT-AF研究的5年隨訪結(jié)果[12]提示左心耳封堵治療（LAAO）安全、可行，在預(yù)防房顫-血栓栓塞的有效性上不劣于華法林，并可減少出血風(fēng)險，特別是出血性卒中與猝死。隨著WATCHMAN、ACP等進(jìn)口封堵器的廣泛應(yīng)用，以及LAmbre、LACBES等國產(chǎn)封堵器的問世與出征，LAAO技術(shù)在我國發(fā)展迅速，并日趨成熟。本研究通過回顧性分析非瓣膜性房顫（NVAF）的成人先心病患者同期行先心病聯(lián)合左心耳封堵治療的短中期隨訪結(jié)果，試探討“一站式”介入封堵治療的安全性及可行性。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2014年6月～2018年6月期間于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)構(gòu)性心臟病科住院的先心臟病合并NVAF患者26例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥40歲的NVAF患者，卒中風(fēng)險評估方法CHA2DS2-VASc評分≥2分；②有華法林使用禁忌或無法長期服用華法林；③同時符合先天性心臟病的介入封堵適應(yīng)證；④術(shù)后可以使用阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛。排除標(biāo)準(zhǔn)：①瓣膜性心臟病、初發(fā)AF、發(fā)生有明確原因的陣發(fā)性AF；②存在必須長期使用華法林抗凝的其他疾??；③存在食管病變、麻醉藥過敏等TEE禁忌證；④經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）評估心臟內(nèi)明確的血栓形成；⑤NYHA心功能Ⅳ級，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜30%；⑥合并感染、腫瘤、出血或腦血管意外。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備術(shù)前3～7 d行TEE檢查，分別在0°、45°、90°和135°切面觀察左心耳的形態(tài)，測量開口直徑和深度。左心耳形態(tài)、大小和深度均符合LAAO適應(yīng)證，且有相匹配封堵器型號?；颊吆炇鹗中g(shù)知情同意書后方行先心病和LAA的同期封堵治療。NVAF患者卒中風(fēng)險評估采用CHA2DS2-VASc評分表，出血風(fēng)險評估采用HAS-BLED評分表。

1.2.2 封堵器選擇LAAO中應(yīng)用的封堵器包括：①WATCHMAN左心耳封堵器（美國波士頓科學(xué)）；②ACP左心耳封堵器（美國AGA公司）；③LAmbre左心耳封堵器(深圳先健科技)；④LACBES左心耳封堵器（上海普實(shí)醫(yī)療）。ASD封堵器：Amplatzer ASD封堵器（美國AGA公司）；卵圓孔未閉（PFO）封堵器：Amplatzer PFO封堵器（美國AGA公司）。動脈導(dǎo)管未閉（PDA）封堵器：Amplatzer duct occlude I，ADO-I（美國AGA公司）。

1.2.3 一站式封堵術(shù)①全身麻醉后，行常規(guī)消毒、鋪巾，穿刺右側(cè)股靜脈后置入鞘管。經(jīng)血管鞘送入端孔導(dǎo)管，行右心導(dǎo)管檢查。撤出導(dǎo)管后，經(jīng)房間交通（1例PDA者需要房間隔穿刺）至左心房及左上肺靜脈末端，置入0.035 in（1 in=2.54 cm）260 cm加硬導(dǎo)絲，沿加硬導(dǎo)絲送入輸送鞘管于左心房水平。撤出加硬導(dǎo)絲，于輸送鞘內(nèi)置入6F豬尾導(dǎo)管至左心耳，分別于右前斜位30°+頭位20°和右前斜位30°+足位20°兩個體位行左心耳造影，測量其開口直徑、最大深度、擬錨定區(qū)寬度等數(shù)據(jù)。術(shù)中再次TEE測量以上數(shù)據(jù)，選擇比開口直徑或錨定區(qū)寬度大5～7 mm的左心耳封堵器，撤出豬尾導(dǎo)管，沿輸送鞘將封堵器送于左心耳處并逐步釋放。除WATCHMAN左心耳封堵器外，其他類型首先釋放錨定部分，設(shè)定左心耳開口內(nèi)側(cè)1～1.5 cm處為錨定區(qū)；然后展開密封盤，稍微向外牽拉使其覆蓋于左心耳外口；行牽拉試驗(yàn)封堵器無移動時經(jīng)TEE和造影對比，再次確認(rèn)左心耳封堵器位置是否良好、有無殘余分流后釋放封堵器。②根據(jù)超聲測量的ASD大小選用相應(yīng)型號的封堵器，封閉ASD；根據(jù)右心聲學(xué)造影微氣泡程度選擇適當(dāng)型號的PFO封堵器，封閉PFO。術(shù)中TEE監(jiān)測未見房間殘余分流，對周圍組織無影響，無心包積液后釋放封堵器。1例PDA者，術(shù)中行降主動脈造影，評估PDA形態(tài)、大小；根據(jù)肺動脈端缺損大小選擇合適的封堵器，封閉PDA；透視下見封堵器形態(tài)、位置良好后釋放封堵器。③最后撤出輸送鞘管，傷口壓迫止血，等待麻醉復(fù)蘇。術(shù)后即刻測量左心耳封堵器放置后壓縮比，觀察封堵器邊緣有無殘余分流，認(rèn)為血流束＞3 mm為殘余分流。術(shù)中使用肝素100 IU/kg，術(shù)后給予低分子肝素4100 IU皮下注射、每12 h一次，并開始抗栓治療。

1.2.4 術(shù)后抗栓方案術(shù)后連續(xù)口服華法林或利伐沙班45 d后，改為口服氯吡格雷75 mg/d聯(lián)合阿司匹林100 mg/d，連續(xù)6個月；其后長期口服阿司匹林100 mg/d?；蛐g(shù)后開始雙聯(lián)抗血小板聚集治療（阿司匹林+氯吡格雷/替格瑞洛）至6個月后改為阿司匹林單抗。

1.2.5 隨訪術(shù)后1天、1月、3月、6月TEE觀察左心耳封堵器位置、有無殘余分流、心包積液、封堵器上有無血栓形成等情況。術(shù)后12、24或36個月隨訪記錄左心耳封堵器位置、形態(tài)，有無發(fā)生卒中、猝死、出血等并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 18.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量變量以（±s）表示，計數(shù)變量采用例數(shù)（百分比）表示。術(shù)前術(shù)后超聲資料采用配對t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料2014年6月至2018年6月，經(jīng)TTE篩查26例先心病合并AF患者（表1）作為研究對象。其中ASD 21例（ASD合并PFO 1例）（占80.8%），PFO 4例（15.4%），PDA 1例（3.8%）。HAS-BLED評分≥3分的高出血風(fēng)險者17例（65.4%）。合并其他疾病情況：冠心病7例（26.9%），其中通過冠脈造影或冠脈CTA證實(shí)回旋支（LCX）病變的3例（11.5%）；高血壓病16例（61.5%），其中高血壓3級9例（34.6%），高血壓2級4例（15.4%），高血壓1級3例（11.5%）；腦卒中9例（34.6%）、腔隙性腦梗8例（30.8%）、短暫性腦缺血發(fā)作2例（7.7%）；周圍動脈栓塞0例（0%），頸動脈粥樣硬化癥6例（23.1%）。合并其他疾病的情況：糖尿病及OGTT異常共4例（15.4%）、肺動脈高壓14例（53.8%）、甲狀腺功能減退癥2例（7.7%）、少量心包積液5例（19.2%）、慢性胃炎2例（7.7%）、COPD2例（7.7%）。

表1 患者基線資料

2.2 一站式先心病封堵聯(lián)合左心耳封堵治療結(jié)果共26例患者（ASD 21例、PFO 4例、PDA 1例）實(shí)施了一站式封堵治療。根據(jù)術(shù)前、術(shù)中TEE結(jié)果，術(shù)中造影結(jié)果（1例術(shù)前行冠脈CTA檢查亦有助于評估LAA形態(tài)）選取合適型號的封堵器。ASD 21例（其中篩孔型ASD合并PFO1例；合并房間隔膨出瘤3例），PFO 4例、PDA 1例。18例應(yīng)用WATCHMAN左心耳封堵器，2例（ASD1例、ASD+PFO1例）應(yīng)用ACP左心耳封堵器；2例應(yīng)用LAmbre左心耳封堵器、4例應(yīng)用LACBES左心耳封堵器。

術(shù)后即刻技術(shù)成功率100%，封堵成功率為96.2%（25/26），左心耳封堵器平均壓縮率為23.1%（表2）。1例75歲永久性房顫+PFO的男性患者，既往高血壓病3級（很高危）、腦梗死、慢性支氣管炎、慢性胃炎、下肢深靜脈血栓形成、永久性VVI起搏器置入術(shù)后。術(shù)中同步行冠脈造影檢查，提示冠脈走形正常，無狹窄。術(shù)中造影測量左心耳呈“雞翅形”，開口最大徑27 mm、深度35 mm。術(shù)中TEE測量左心耳開口徑及深度，0° 25/32 mm、45° 24/32 mm、90°26/33 mm、135° 25/32 mm，呈以90°為長軸的橢圓形開口；PFO呈長隧道型。術(shù)中經(jīng)PFO通道進(jìn)行LAAO。術(shù)中置入33 mmWATCHMAN左心耳封堵器1枚，術(shù)中打開左房側(cè)傘盤后經(jīng)TEE可見封堵器形態(tài)及位置正常，封堵器左上角可見3 mm殘余分流，即刻經(jīng)TEE監(jiān)測無心包積液、封堵器表面血栓形成、不影響二尖瓣及左上肺靜脈。完全釋放封堵器后再次經(jīng)TEE可見封堵器形態(tài)及位置正常，封堵器壓縮比25%，封堵器側(cè)方有3 mm殘余分流，無心包積液。

表2 一站式先心病聯(lián)合左心耳封堵治療結(jié)果

2.3 術(shù)后隨訪結(jié)果24例（92.3%）完成術(shù)后1天、1、3、6、12、24個月或36個月的隨訪。隨訪時TEE下可見封堵器形態(tài)良好、位置固定、無封堵器表面血栓形成、無心包積液或積液量的增多；術(shù)后隨訪期間無新發(fā)腦卒中發(fā)生；無心臟壓塞、周圍動脈栓塞等并發(fā)癥；未觀察到消化道出血、泌尿系出血、顱內(nèi)出血等相關(guān)情況。術(shù)后1周內(nèi)左心房大小較術(shù)前無明顯變化，肺動脈壓力較前降低（P=0.003）（表3）。1例術(shù)后即刻及釋放后封堵器周3 mm殘余分流者，術(shù)后隨訪期間封堵器位置良好，傘周仍有2～3 mm殘余分流，余患者均未發(fā)生殘余分流。

3 討論

先心病合并心律失常發(fā)生率高，約31%[4]，以ASD患者多見[5]。尤其＞40歲的ASD患者中房顫的發(fā)生率約21%[13,14]，≥60歲的約52%[15]。本研究所納入的先心病類型中ASD占80.8%，心律失常包括永久性房顫（88.5%），陣發(fā)性房顫（7.7%）、房撲（3.8%），以ASD合并永久性房顫占絕大多數(shù)。部分先心病患者于外科修補(bǔ)術(shù)后[6]、射頻消融術(shù)后[7]或介入封堵術(shù)后[8]仍存在心律失常。研究顯示先心病介入術(shù)后的房顫發(fā)生率與心房大小、肺動脈壓力、年齡等有關(guān)。本研究所納入患者，具有高齡[平均年齡（64.2±7.9）歲]、合并高血壓較多（61.5%）、合并肺動脈高壓比例高（53.8%）、合并左心房增大比例高（65.4%）等特點(diǎn)，提示本研究納入患者系介入術(shù)后仍容易發(fā)生房顫的高危人群。從出生至步入中年，先心病相關(guān)的持續(xù)性血流動力學(xué)異常導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改建、電生理重構(gòu)，形成難以糾正的房顫。

表3 一站式先心病聯(lián)合左心耳封堵治療術(shù)后超聲數(shù)據(jù)對比

房顫可使先心病患者的心功能惡化、加重其各種臨床表現(xiàn)、增加其住院率、嚴(yán)重降低生活質(zhì)量[9-11]，尤其會誘發(fā)腦卒中而使致殘、致死率顯著升高，需要積極防治。近年來左心耳封堵術(shù)逐漸成為抗凝藥物禁忌或不愿使用的房顫患者的替代療法，用于隔絕左心耳，預(yù)防房顫-血栓栓塞，且手術(shù)技術(shù)日趨成熟。本研究納入的ASD、PDA、PFO均符合先心病介入封堵指征；所有患者均為高卒中風(fēng)險人群[CHA2DS2-VASc評分平均（3.7±1.6）分]，其中65.4%為高出血風(fēng)險（HAS-BLED評分≥3分）、多為使用抗凝劑需謹(jǐn)慎的人群。一站式先心病聯(lián)合左心耳封堵治療是此類患者較為合理的卒中預(yù)防策略。本研究所納入26例患者一站式治療技術(shù)成功率100%，封堵成功率96.2%，經(jīng)隨訪6～36月，無猝死、新發(fā)腦卒中、封堵器表面血栓形成、以及出血相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)，一站式介入封堵安全、有效、可行。

一站式手術(shù)優(yōu)點(diǎn)：①省略房間隔穿刺：有文獻(xiàn)報道了51例[16]經(jīng)PFO作為房間隔穿刺的替代入路實(shí)施LAAO的技術(shù)成功率96%。一站式手術(shù)可以簡化步驟、減少心房壁穿孔、心臟壓塞等損傷、減少醫(yī)源性房間隔缺損形成；②技術(shù)方法可行：國內(nèi)外有關(guān)一站式LAAO聯(lián)合射頻消融的研究較多[17,18]，提示一站式手術(shù)安全、有效、可行；長期隨訪顯示，盡管術(shù)后很多患者有復(fù)發(fā)房顫的可能，年卒中風(fēng)險和出血風(fēng)險大大降低。先心病封堵與左心耳封堵兩種手術(shù)技術(shù)均業(yè)已成熟，但國內(nèi)外有關(guān)一站式先心病聯(lián)合LAAO的研究很少，多為病例報道或小樣本觀察研究。2011、2012年就分別有學(xué)者報道了1例同步實(shí)施LAAO與PFO封堵治療，提示一站式同步行兩種封堵手術(shù)技術(shù)可行[19,20]。此后亦有其他個例報道均顯示ASDO+LAAO手術(shù)成功率100%。我國沈陽軍區(qū)總醫(yī)院的朱鮮陽教授團(tuán)隊(duì)[21,22]已為27例房間隔交通伴房顫患者實(shí)施同期介入封堵治療，隨訪6個月無血栓及殘余分流形成；③統(tǒng)一隨訪：ASD與LAAO術(shù)后隨訪節(jié)點(diǎn)基本一致，可同一時間行LAAO和ASDO的術(shù)后心動超聲的評估；④統(tǒng)一術(shù)后用藥：減少分次手術(shù)術(shù)后抗栓藥物總時程以及總劑量：ASDO術(shù)后每天雙抗至6個月；LAAO術(shù)后為抗凝45 d+雙抗至6個月；此后終生服用阿司匹林100 mg。一站式手術(shù)只需要按后一種方案用藥即可。

一站式手術(shù)缺點(diǎn)：①需要外科手術(shù)施救：ASD術(shù)后再次通過間隔實(shí)施LAA相關(guān)介入操作會難上加難，一旦LAA封堵器脫落或栓塞等情況發(fā)生，在穿刺ASD封堵器周圍的房間隔組織時容易導(dǎo)致鄰近腔內(nèi)結(jié)構(gòu)的損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，病情復(fù)雜時常需外科手術(shù)取出；②感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生幾率升高：一站式手術(shù)較非同期手術(shù)單次心腔內(nèi)操作時間延長，術(shù)中需更換兩套輸送鞘管，體外裝置兩次封堵器，頻繁的交換導(dǎo)絲、導(dǎo)管，操作上對術(shù)者的要求更高、同時感染幾率也升高；而且一旦感染，尚不能判斷感染源；術(shù)前術(shù)后短期使用抗生素是推薦的；③封堵器表面血栓形成風(fēng)險更大：一項(xiàng)薈萃分析提示LAAO術(shù)后封堵器表面血栓形成概率3.74%（65/1739）[23]。術(shù)后左心房心腔內(nèi)同時存在兩個封堵器時，血液與封堵器表面接觸面積增大，而AF伴持續(xù)的左心房不規(guī)律收縮，導(dǎo)致血流在左心房內(nèi)仍為瘀滯狀態(tài)，容易在兩處封堵器表面形成血栓；本研究中納入的ASD均偏大，同步實(shí)施手術(shù)確實(shí)增加了手術(shù)難度，也在隨訪觀察中需更加密切注意封堵器位置及形態(tài)、封堵器表面血栓形成、殘余分流形成等情況；④短期出血風(fēng)險仍高：一部分術(shù)后仍采用華法林或利伐沙班抗凝45 d后再改為雙聯(lián)抗血小板聚集治療，術(shù)后若發(fā)生封堵器對心房的磨蝕，可能形成大量心包積液、發(fā)生心臟填塞；短期抗凝期間仍需密切監(jiān)測出血情況及凝血功能；⑤穩(wěn)定性下降：本組研究中缺損較大的ASD為主，在此類患者中經(jīng)ASD入路行LAAO時，由于輸送鞘管難以固定，在選擇著陸區(qū)后釋放封堵器的過程中需格外注意，容易偏離軸心，需要多次調(diào)整位置；⑥仍有穿刺房間隔必要：個別位置相對偏斜的PFO，當(dāng)途徑該缺損行LAAO導(dǎo)致著陸區(qū)錨定失衡情況下，再次穿刺房間隔其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率比沒有PFO者更高。

研究有限性：①朱鮮陽等[21,22]研究報告里建議對≥50歲者行冠狀動脈造影，而本組納入患者年齡均較大，實(shí)際于LAAO術(shù)前或術(shù)中行冠脈造影檢查的所占比例較小，可能難以評估術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如封堵器對冠狀動脈尤其是回旋支的壓迫等導(dǎo)致的心絞痛、缺血性心肌病變等。②有研究曾對大ASD不合并房顫的患者行預(yù)防性LAAO[24]，術(shù)后隨訪觀察未發(fā)現(xiàn)新發(fā)房顫，但仍缺乏有力證據(jù)支持。本研究納入大ASD患者較多，但就ASD介入封堵術(shù)后房顫持續(xù)或新發(fā)機(jī)制的相關(guān)研究尚少，所以還不能明確哪些ASD伴房顫患者更適宜行一站式治療，有待進(jìn)一步的深入研究來解決該疑問。③研究報道了1例ACP封堵器置入后遠(yuǎn)期發(fā)生肺動脈磨蝕的罕見并發(fā)癥[25]。1例患者在置入WATCHMAN左心耳封堵器2年后出現(xiàn)左心耳內(nèi)血栓形成[26]。而一站式手術(shù)的中長期安全性尚不清楚，需要多中心的長期隨訪研究來評估遠(yuǎn)期是否有嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。

同期行先心病封堵術(shù)和房顫卒中預(yù)防的左心耳封堵術(shù)對于高出血風(fēng)險或不愿使用長期抗凝治療的NVAF人群是安全、有效、可行的?！耙徽臼健惫ぷ髂Ｊ娇蓽p少總手術(shù)時間、費(fèi)用、放射線接觸時間；減少造影劑的使用、穿刺創(chuàng)傷；能更合理優(yōu)化醫(yī)療資源配置。