N末端腦鈉肽前體在左室射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭的臨床意義

韓晶，薛軍，劉蔚媛，胡星，孟繁坤

心力衰竭（心衰）時，心臟伴隨復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、炎癥免疫系統(tǒng)和分子生物學(xué)的改變，檢測心衰相關(guān)生物標(biāo)志物可為臨床提供客觀的早期診斷、鑒別診斷、危險度分層、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后等重要信息。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是一種由心室肌細(xì)胞合成和分泌的神經(jīng)激素，主要受室壁張力和容量負(fù)荷的調(diào)節(jié)。目前大量研究證明，心衰時心肌細(xì)胞分泌NT-proBNP明顯增多[1,2]，左室收縮功能異常和心衰時NT-proBNP水平升高[3,4]，國外研究己經(jīng)證明NT-proBNP可用于收縮性心衰的診斷。但關(guān)于NT-proBNP在舒張性心衰患者中如何變化及臨床意義的研究較少。本研究旨在探討左室射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭（HFNEF）患者NT-proBNP的變化規(guī)律，尋找左室舒張功能障礙的輔助診斷方法；探討NT-proBNP對HFNEF的診斷價值及臨床意義，為判斷預(yù)后及協(xié)助治療提供新的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象入選2017年6月至2019年6月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院收治的射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者102例為研究對象（研究組），其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?2例、高血壓性心臟病26例、肥厚型心肌病24例；男性35例，女性67例，年齡49～83歲，平均年齡為71.0±9.29歲。本研究經(jīng)我院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者均有心力衰竭的癥狀和體征，診斷參考Framingham心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)；射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭的診斷參考2007年歐洲心臟協(xié)會（ESC）的專家共識[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：射血分?jǐn)?shù)（EF）＜50%、左室舒張末內(nèi)徑（LVIDd）＞50 mm的患者；3個月內(nèi)的心肌梗死；先心?。话昴ば孕呐K?。òǘ獍辍⑷獍?、主動脈瓣狹窄及關(guān)閉不全）；心包疾??；腎功能不全；慢性肺心??；甲亢；重癥感染等。

1.3 分組

1.3.1 根據(jù)NYHA心功能不全分組將所有病例分為3組：心功能Ⅱ級組、心功能Ⅲ級組和心功能Ⅳ級組。

1.3.2 根據(jù)超聲心動圖指標(biāo)分組根據(jù)心臟超聲指標(biāo)將左室舒張功能異常分為3組：①輕度異常組：早期松弛受損型，E峰下降，舒張晚期血流代償性增加，A峰增高，E/A＜1，E峰減速時間（DT）＞220 ms；②偽正常組：中期假性正?；溆鎻埞δ苓M(jìn)一步減退，左室順應(yīng)性下降，左房和左室舒張壓升高，出現(xiàn)二尖瓣返流，A峰下降，E/A＞1的偽正?；?，160 ms≤DT≤220 ms、或肺靜脈血流收縮期峰值/肺靜脈血流舒張期峰值（PVs/PVd）＞1.5；③限制組：晚期限制型充盈異常，舒張功能持續(xù)下降，升高的左房壓使舒張?jiān)缙谛氖铱焖俪溆?，E峰高尖，舒張晚期限制性改變導(dǎo)致心房流入心室的血液極少甚至消失，A峰降低甚至消失，E/A＞2，DT＜160 ms或PVs/PVd＜1；左房擴(kuò)大。

按照超聲指標(biāo)E/E'分為3組：①左室充盈壓減低組：E/E′＜8；②可疑左室充盈壓異常組：8≤E/E′≤15；③左室充盈壓升高組：E/E′＞15。

1.3.3 對照組選擇同期住院的既往無心衰病史，臨床無心衰表現(xiàn)，無左室收縮和舒張障礙的患者25例為對照組，對照組患者年齡、性別等與HFNEF組患者相匹配，其中男性13例，女性12例，年齡45～79歲，平均年齡（65.5±6.22）歲。

1.4 方法

1.4.1 NT-proBNP的檢測所有患者均在入院第1 d抽取靜脈血2 ml，EDTA 100 μl抗凝，即刻床旁快速免疫熒光法測定NT-proBNP，應(yīng)用美國Biosite公司TRIAGE NT-proBNP Test儀，嚴(yán)格按說明書進(jìn)行，15 min出結(jié)果，正常值為0～300 pg/ml。

1.4.2 超聲心動圖檢查血流多普勒超聲：所有患者均在入院當(dāng)天行超聲心動圖檢查，應(yīng)用PHILIPS epic5彩色超聲多譜勒診斷儀，由同一名有經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師操作，用3.5 MHz探頭行超聲心動圖檢查，患者取左側(cè)臥位，平靜呼吸，同步監(jiān)測心電圖。在胸骨旁長軸切面常規(guī)測量二維和M型超聲參數(shù)，左房內(nèi)徑（LA），左室舒張末內(nèi)徑（LVIDd），左室收縮末內(nèi)徑（LVIDs），左室后壁厚度（LVPWT），室間隔厚度（IVST）等；采用二維雙平面Simpson法測算左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。在心尖部四腔心切面和五腔心切面用脈沖及連續(xù)多譜勒法測定二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞒溆俣确逯担‥）、二尖瓣晚期血流充盈速度峰值（A）、計算E/A值、E峰下降時間（DT）及等容舒張時間（IVRT）；肺靜脈血流頻譜多普勒的測量方法：取心尖四腔心切面右肺靜脈入口處，彩色血流顯像引導(dǎo)超聲束與肺靜脈血流方向一致，取樣容積放置在右肺靜脈入口內(nèi)1～2 mm，記錄肺靜脈血流頻譜。測定參數(shù)包括收縮期波（S）、舒張期波（D）和舒張末期心房血流逆向波（PVa）和PVa持續(xù)時間[6-8]。

組織多普勒超聲：取心尖四腔心切面，調(diào)整適當(dāng)?shù)脑鲆婕皫l（＞100 Hz），使聲束與室壁運(yùn)動夾角在20°內(nèi)，切換至TDI模式，將取樣容積置于左心室側(cè)壁二尖瓣環(huán)處，測量二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度（E′），舒張晚期運(yùn)動速度（A′）及舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度/舒張晚期運(yùn)動速度（E′/ A′），所有參數(shù)均取連續(xù)3個心動周期測量值的平均數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法本研究采用SPSS 18.0軟件包行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計數(shù)資料中的百分比采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05則具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)將入選的102例HFNEF患者根據(jù)心功能分級、舒張功能異常分級及組織多普勒指標(biāo)E/E′分級進(jìn)行比較常規(guī)超聲測量數(shù)據(jù)及相關(guān)基本信息，發(fā)現(xiàn)各組分配相對均衡，各組間相關(guān)超聲指標(biāo)數(shù)值無明顯差異（P＞0.05）（表1）。

2.2 對照組和HFNEF組不同心功能分級NT-proBNP水平比較HFNEF患者中心功能Ⅱ級51例，Ⅲ級29例，Ⅳ級22例。與對照組比較，心功能Ⅱ級組、Ⅲ級組、Ⅳ級組患者血清NT-proBNP水平增高。與心功能Ⅱ級組比較，Ⅲ級組、Ⅳ級組患者血清NT-proBNP水平增高。與心功能Ⅲ級組患者比較，Ⅳ級組血清NT-proBNP水平增高（P＜0.05）（表2）。隨著HFNEF患者心功能分級升高，患者血清NT-proBNP水平升高。

2.3 對照組和HFNEF組不同舒張功能異常分級的NT-proBNP水平比較HFNEF患者按舒張功能異常分級，其中輕度異常組42例，偽正常組35例，限制組25例。與對照組比較，輕度異常組、偽正常組、限制組NT-proBNP水平較高。與輕度異常組比較，偽正常組、限制組NT-proBNP水平較高。與偽正常組比較，限制組NT-proBNP水平較高（P＜0.05）（表3）。隨著HFNEF患者舒張功能異常分級升高，血漿NT-proBNP水平隨之升高。

2.4 對照組和HFNEF組E/E′分級的NT-proBNP水平比較HFNEF患者按多普勒指標(biāo)E/E′分級，其中E/E′＜8組12例，8≤E/E′≤15組65例，E/E′＞15組25例。與正常組比較，E/E′＜8組、8≤E/E′≤15組、E/E′＞15組NT-proBNP水平較高。與E/E′＜8組比較，8≤E/E′≤15組、E/E′＞15組NT-proBNP水平較高。與8≤E/E′≤15組比較，E/E′＞15組BNP水平較高，（P＜0.05）（表4）。隨著HFNEF患者E/E′分級的升高，血漿NT-proBNP水平升高。

表1 不同因素分級患者的基數(shù)資料（±s）

表1 不同因素分級患者的基數(shù)資料（±s）

男性（n，%） 17（33.3） 10（34.5） 8（36.3） 0.361 15（35.7） 12（34.3） 8（32.0） 0.854 4（33.3） 23（35.4） 8（32.0） 0.812年齡（歲） 68.1±7.62 72.5±7.51 72.8±8.59 0.970 70.2±6.97 69.0±7.98 72.1±8.91 0.620 70.1±6.67 69±7.18 72.3±8.75 0.743冠心?。╪，%） 26（50.9） 15（51.7） 11（50.0） 0.541 23（54.7） 17（48.5） 12（48.0） 0.385 5（41.7） 36（55.3） 11（44.0） 0.590高血壓性心臟?。╪，%） 13（25.5） 7（24.1） 6（27.2） 0.604 12（28.5） 8（22.8） 6（24.0） 0.198 4（33.3） 14（21.5） 8（32.0） 0.378肥厚型心肌?。╪，%） 12（23.5） 7（24.1） 5（22.7） 0.552 7（16.7） 10（28.5） 7（28.0） 0.052 3（25.0） 15（23.1） 6（24.0） 0.652入院收縮壓（mmHg） 122.5±21.9 124.1±22.1 125.1±22.8 0.965 119.5±18.7 123.2±21.9 122.7±21.1 0.371 120.12±19.0 119.8±17.9 122.3±20.8 0.783入院舒張壓（mmHg） 77.5±14.1 79.1±15.9 78.6±14.8 0.572 79.8±14.9 78.4±14.9 80.3±16.1 0.71 75.9±13.2 79.1±15.2 78.3±13.7 0.621左室射血分?jǐn)?shù)（EF%） 64.2±14.9 65.8±15.2 62.9±13.0 0.673 61.3±12.6 64.2±14.8 63.3±13.7 0.790 59.9±11.6 62.8±13.9 62.9±12.5 0.580室間隔厚度（mm） 8.9±3.0 8.7±3.3 9.1±3.5 0.412 8.8±3.1 8.6±2.8 8.9±3.0 0.614 8.6±2.9 8.9±3.3 8.7±3.1 0.599左室后壁厚度（mm） 8.0±3.2 8.1±3.0 8.4±3.2 0.613 8.3±2.5 8.6±3.1 8.8±3.5 0.781 8.1±2.3 9.1±3.1 8.8±3.0 0.681左室舒張末內(nèi)徑（mm） 45.6±6.2 44.8±5.9 46.1±6.4 0.590 45.4±5.9 46.6±5.9 45.8±6.3 0.910 46.3±5.8 45.8±5.1 47.0±6.1 0.653項(xiàng)目 HFNEF患者心功能分級 HFNEF患者舒張功能異常分級 組織多普勒指標(biāo)E/E′分級Ⅱ級（n=51）Ⅲ級（n=29）Ⅳ級（n=22）P值 輕度異常組（n=42）偽正常組（n=35）限制組（n=25）P值 E/E′＜8（n=12）8≤E/E′≤15（n=65）E/E′＞15（n=25）P值

表2 對照組和HFNEF組不同心功能分級NT-proBNP水平的比較

表3 對照組和HFNEF組舒張功能障礙分級的NT-proBNP水平比較

表4 對照組和HFNEF組E/E′分級的NT-proBNP水平比較

3 討論

充血性心力衰竭（CHF）是一種危重的臨床綜合征，是各種心臟疾患的終末期表現(xiàn)，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿。隨著對心力衰竭發(fā)病機(jī)制理解的加深和治療措施的改進(jìn)，極大地改善了心力衰竭患者的預(yù)后，但心力衰竭的發(fā)病率和死亡率仍居高不下，這與心力衰竭不能得到及時、合理的診斷和治療有很大關(guān)系。大量臨床研究表明，約50%～55%心力衰竭患者的左室射血分?jǐn)?shù)是正常的[9,10]，研究證明NT-proBNP濃度的測定對心力衰竭的診斷及預(yù)后判斷具有重要的臨床價值[11-14]。另有研究報道[15]，對住院的患者行NT-proBNP檢測，顯示NT-proBNP對發(fā)現(xiàn)早期隱匿性心力衰竭具有相當(dāng)?shù)膬r值。

本研究結(jié)果表明：與對照組比較，E/E′＜8組、8≤E/E′≤15組、E/E′＞15組NT-proBNP水平較高。與E/E′＜8組比較，8≤E/E′≤15組、E/E′＞15組NT-proBNP水平較高。與8≤E/E′≤15組比較，E/E′＞15組NT-proBNP水平較高，P＜0.05（表3）。說明隨著HFNEF患者組織多普勒指標(biāo)E/E′分級的升高，血清NT-proBNP水平升高。因此，本研究認(rèn)為NT-proBNP與E/E′聯(lián)合應(yīng)用能更有效地檢測舒張功能障礙導(dǎo)致的LVEDP升高，與文獻(xiàn)報道一致[16]。本研究結(jié)果顯示：HFNEF患者按舒張功能障礙的程度分為輕度異常組，偽正常組，限制組。與對照組比較，輕度異常組、偽正常組、限制組NT-proBNP水平較高。與輕度異常組比較，偽正常組、限制組NT-proBNP水平較高。與偽正常組比較，限制組NT-proBNP水平較高，P＜0.05。說明隨著HFNEF患者舒張功能障礙程度的加重，血漿NT-proBNP水平升高。這與文獻(xiàn)[17,18]中報道的一致。

本研究結(jié)果顯示，射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者, 與對照組比較，心功能Ⅱ級組、Ⅲ級組、Ⅳ級組NT-proBNP水平均較高。與Ⅱ級組比較，Ⅲ級組、Ⅳ級組NT-proBNP水平高。與Ⅲ級組比較，Ⅳ級組NT-proBNP水平高。

總之，NT-proBNP試驗(yàn)是繼20年前超聲心動圖問世后，心力衰竭診斷的最大進(jìn)展[19-21]。隨著人口老齡化的加劇及心力衰竭患者的患病率增加，對NT-proBNP的研究必將更加深入，其應(yīng)用前景必將更加廣闊。