理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛Ⅳ期臨床研究—糖尿病亞組分析

王曉峰，張雪娟，王磌，樊瑞紅，許東云，趙肖華，徐慧，徐惠梅，沈春富，肖長江0，陳玲，呂慶連，徐坡，姜衛(wèi)東，楊喬淦，劉寶山，沈安明，徐素娥，王振濤，龍明智0， 周亞濱，劉淑榮，李逢春，王慧智，鄧悅，葉穂霖，陳守強，袁暉戍，鄧兵，徐新娟0，夏碧樺，趙英強，孫剛，劉素堂，肖泓，孫潔，周銳，許勇，張永光，王肖龍0，畢育學，孫旭，吳宗貴

流行病學調(diào)查顯示，在普通人群中冠心病的發(fā)病率為2%～4%，但在糖尿病患者中發(fā)病率卻高達55%[1]。冠狀動脈粥樣硬化引起狹窄的患者常因情緒激動或勞累過度導致冠狀動脈供血不足而致心肌缺血引發(fā)心絞痛[2]。若患者心絞痛發(fā)作的頻度、程度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在短期內(nèi)無顯著變化，則為穩(wěn)定性心絞痛[3]。臨床上穩(wěn)定性心絞痛又稱為穩(wěn)定性冠心病。糖尿病是穩(wěn)定性冠心病發(fā)生的獨立危險因素[4]。穩(wěn)定性冠心病并發(fā)糖尿病的患者，其心血管疾病的死亡率較高[5]。 因此，尋找有效的治療措施，對預(yù)防和治療心血管疾病具有重要意義。

理氣活血滴丸由貴州民族藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)（批準文號：Z20120037），是將傳統(tǒng)苗藥與現(xiàn)代中醫(yī)理論相結(jié)合的中成藥制劑，以苗藥大果木姜子為主藥，輔以艾片、川芎、薤白，溫陽寬胸、理氣活血，用于治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛。Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結(jié)果證實，理氣活血滴丸可用于治療冠心病心絞痛心陽不足、心血瘀阻證，在減輕心絞痛癥狀積分、降低心絞痛疼痛程度、持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)，改善胸痛、胸悶、氣短、心悸、畏寒等癥狀方面具有顯著療效，其療效與復方丹參滴丸相當，且具有較好的安全性。為了觀察理氣活血滴丸在人群廣泛使用情況下的療效和不良反應(yīng)，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物上市后評價臨床試驗要求，由上海長征醫(yī)院吳宗貴教授牽頭，聯(lián)合國內(nèi)41家中心開展理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛安全性和有效性的前瞻性、單臂、多中心Ⅳ期臨床研究，現(xiàn)將其中糖尿病亞組人群結(jié)果匯報如下

1 資料與方法

1.1 受試者人群本研究是一項前瞻性、單臂、多中心的Ⅳ期臨床研究，共入組2433例。入組標準包括：年齡≥40歲，男女不限；確診為冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛患者；血常規(guī)、肝功能、腎功能符合要求；患者自愿簽署知情同意書。排除標準包括：急性心肌梗塞、不穩(wěn)定性心絞痛；嚴重心肺功能障礙（NYHA≥Ⅲ級）、重度心律失常；非冠心病性心絞痛，以及未控制高血壓[收縮壓（SBP）≥160 mmHg，舒張壓（DBP）≥

100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）]；同時合并重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病、食道裂孔疝、膽及食道源性胸痛等研究者認為干擾客觀評價者；已知或懷疑對本研究藥物過敏者或過敏體質(zhì)者；準備妊娠、妊娠，哺乳期婦女，育齡婦女不同意在用藥期間采取避孕措施者。本研究臨床研究注冊號：ChiCTR-OIC-16008797。

1.2 方法

1.2.1 研究方法患者根據(jù)年齡、吸煙情況、合并疾?。ǜ吣懝檀佳Y、高血壓、糖尿?。┮约奥?lián)合使用藥物（硝酸酯類制劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、降糖藥物等）進行分層分析。本研究重點分析糖尿病亞組人群。

1.2.2 服用方法理氣活血滴丸，口服，每次10丸，3/d，連續(xù)服用4周。允許伴隨疾病基礎(chǔ)用藥治療，如維生素類、化學調(diào)脂藥、阿斯匹林等；允許合并使用硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。

1.2.3 觀察內(nèi)容篩選期內(nèi)采集人口統(tǒng)計學資料及基本病史；篩選期、服藥4周后檢測血、尿、便常規(guī)，肝腎功能、血糖、血脂，心電圖，采用美國西雅圖心絞痛生活質(zhì)量問卷記錄患者的生活質(zhì)量情況；篩選期、服藥2周后和服藥4周后記錄一般生命體征，心絞痛的發(fā)作情況和硝酸甘油停減情況；試驗中觀察和記錄不良事件及不良反應(yīng)，研究藥品和合并用藥的使用情況。用藥180 d后隨訪心血管事件的發(fā)生情況。

1.2.4 療效指標

1.2.4.1 心絞痛癥狀療效分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后檢查和記錄心絞痛情況，心絞痛發(fā)作的疼痛程度、發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間參照表1的標準分別計分，三項得分相加得到心絞痛癥狀總分。心絞痛的療效由心絞痛評分總分的變化情況來判定，分為顯效、有效、無效和加重。顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛評分總分下降≥70%；有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有明顯減輕，心絞痛評分下降≥30%且＜70%；無效：心絞痛癥狀基本無改善，心絞痛癥狀評分下降＜30%且≥0；加重：心絞痛癥狀均有加重，即心絞痛癥狀總分下降＜0。

表1 心絞痛癥狀及硝酸甘油用量量化表

1.2.4.2 硝酸甘油減停率分別于篩選期、服藥2周后、服藥4周后記錄硝酸甘油的服用情況，包括含服量、日使用次數(shù)和周服用量，由硝酸甘油的使用情況來判定。未用：未服用硝酸甘油者；停藥：治療后完全停服；減量：治療后較治療前藥物用量減少50%以上；不變：治療后藥物用量減少不足50%。

1.2.4.3 心電圖的療效分別于篩選期、服藥4周后檢查和記錄1次，由心電圖改變的情況判定。顯效：心電圖恢復至“大致正常”或達到“正常心電圖”；有效：S-T段降低，以治療后回升0.05 mV以上，但未達正常水平，在主要導聯(lián)倒置T波改變變淺（達25%以上者）：或T波由平坦變?yōu)橹绷?，房室或室?nèi)傳導阻滯改善者；無效：心電圖基本與治療前相同；加重：S-T段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導聯(lián)倒置T波加深（達25%以上）或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現(xiàn)異位心律、房室傳導阻滯或室內(nèi)傳導阻滯。

1.3 統(tǒng)計分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布（近似正態(tài)分布）或?qū)ΨQ分布的用均數(shù)和標準差（±s）表示，符合對數(shù)正態(tài)分布的用幾何均數(shù)和標準差描述；不符合的用中位數(shù)和四分位數(shù)（IQR）表示。計數(shù)資料和等級資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示。對數(shù)據(jù)資料都進行參數(shù)估計和假設(shè)檢驗。以上所有統(tǒng)計檢驗均采取雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，其中正態(tài)性檢驗規(guī)定α=0.20。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較本研究于2016年3月～2017年8月在全國41家研究中心共入組患者2433例，其中合并糖尿病患者575例患者，SS集575例，F(xiàn)AS集575例，PPS集517例（表2）。575例合并糖尿病患者的基本臨床信息（表3）。

表2 入組病例及安全性、有效性分析人群

表3 一般資料比較

2.2 心絞痛癥狀療效糖尿病亞組患者心絞痛癥狀的總體療效：服藥2周后，有效人數(shù)168例，有效率31.88%；服藥4周后，有效人數(shù)369例，有效率70.83%。無論是2周末還是4周末有效率，有糖尿病的患者同沒有糖尿病的患者相比，F(xiàn)AS集和PPS集無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05）（表4）。單項心絞痛癥狀中： ①心絞痛疼痛程度：服藥2周后，有效人數(shù)157例，有效率29.85%；服藥4周后，有效人數(shù)315例，有效率60.46%；②心絞痛發(fā)作次數(shù)：服藥2周后，有效人數(shù)197例，有效率38.03%，服藥4周后，有效人數(shù)376例，有效率73.29%；③心絞痛持續(xù)的時間：服藥2周后，有效人數(shù)210例，有效率43.30%，服藥4周后，有效人數(shù)341例，有效率65.58%。2周末和4周末的各項單項癥狀有效率中，糖尿病患者同沒有糖尿病的患者相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）（表5）。

表4 心絞痛癥狀有效率分層因素結(jié)果

2.3 硝酸甘油停減率糖尿病亞組患者服藥2周后與篩選期相比，硝酸甘油停減人數(shù)131例，2周停減率60.36%；服藥4周后，停減人數(shù)178例，4周停減率83.96%。PPS集中，2周末硝酸甘油停減人數(shù)126例，2周停減率61.17%；服藥4周后，停減人數(shù)172例，4周停減率84.31%。2周末和4周末的硝酸甘油的停減率，糖尿病患者同沒有糖尿病的患者相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）（表6）。

表5 不同時間糖尿病患者分層心絞痛單項癥狀結(jié)果

表6 不同時間糖尿病分層硝酸甘油停減率結(jié)果

2.4 心電圖療效糖尿病亞組患者服藥4周后與篩選期心電圖的改變情況比較，有效人數(shù)200例，有效率52.63%。PPS集中，有效人數(shù)193例，有效率53.17%。糖尿病患者同沒有糖尿病的患者相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）（表7）。

表7 心電圖療效結(jié)果

2.5 依從性全部服用研究用藥的糖尿病亞組患者476例（83.95%），偶爾漏服的65例（11.46%）。未能完成用藥的原因中，忘記51例（62.20%），不良反應(yīng)11例（13.41%），對試驗藥物失去信心4例（4.88%），患其他疾病2例（2.44%），其他原因14例（17.07%）（表8）。

表8 患者用藥依從性情況

2.6 不良反應(yīng)合并糖尿病患者新發(fā)生不良事件208例。主要AE中，發(fā)生率前幾位的為膽紅素升高（0.29%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（0.24%）、胃部不適（0.33%）、皮疹（0.45%），其他AE的發(fā)生率均小于0.2%。

2.7 終點事件隨訪情況完成180 d隨訪的561例（97.53%），其中死亡0例（0.00%），急性心梗20例（3.48%），溶栓1例（0.17%），介入11例（1.91%），進行搭橋手術(shù)的2例（0.35%），再住院77例（13.39%），心力衰竭6例（1.04%）（表9）。

2.8 生活質(zhì)量評估對合并糖尿病患者的生活質(zhì)量評估有以下6個維度，包括生活質(zhì)量總積分、軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度和疾病認知程度方面，篩選期和治療4周后有統(tǒng)計學差異（P均＜0.001）（表10）。

表9 終點事件隨訪總結(jié)表

表10 生活質(zhì)量問卷得分情況

3 討論

與單一的穩(wěn)定型心絞痛不同， 穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病患者的病癥持續(xù)時間更長，疼痛程度更強烈，容易演變成心肌梗死、腎衰竭等嚴重疾病，嚴重威脅患者的生命安全[6]。冠心病也是引發(fā)糖尿病患者殘疾、死亡的主要原因，危害較重[7]。采用中西醫(yī)結(jié)合的方式治療糖尿病合并冠心病是一個新的思路，中醫(yī)稱冠心病為胸痹，將糖尿病歸屬于“脾癉”“消癉”“消渴”范疇[8]。治療以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主要治療原則，同時輔以理氣止痛。

Ⅳ期研究糖尿病亞組分析結(jié)果顯示，理氣活血滴丸在服藥4周后治療心絞痛癥狀有效率70.83%，硝酸甘油的停減率83.96%，心電圖療效52.63%。糖尿病亞組各療效指標與非糖尿病亞組相比，均不存在統(tǒng)計學差異，證實理氣活血滴丸在冠心病慢性穩(wěn)定性心絞痛合并糖尿病人群廣泛使用的情況依然有比較好的療效。服藥4周后的各項療效指標與服藥2周后相比，均有明顯的提高和改善，說明理氣活血滴丸的療效與服用的時間長短有關(guān)，服用時間越長，療效越好。慢性穩(wěn)定性心絞痛的藥物治療有兩個主要目的：①預(yù)防心肌梗死和猝死，改善生存；②減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質(zhì)量，因此慢性穩(wěn)定性心絞痛人群合并糖尿病患者常聯(lián)合服用β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及他汀類等多種藥物。之前的Ⅳ期研究分析提示[9]，理氣活血滴丸與這類藥物聯(lián)合使用時，心絞痛癥狀改善率均有不同程度的提高，可能與此類西藥可以改善心肌功能、供血有關(guān)，與理氣活血滴丸合用起到很好的協(xié)同作用。本亞組分析也提示，糖尿病對理氣活血滴丸的療效沒有影響，理氣活血滴丸在有糖尿病合并癥的患者中使用療效穩(wěn)定。

不良反應(yīng)方面，發(fā)生率前幾位的是肝功能相關(guān)的膽紅素升高（0.29%）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（0.24%），胃部不適（0.33%）和皮疹（0.45%），亦是在Ⅱ期臨床試驗[10]時報道過的不良反應(yīng)。合并糖尿病患者新發(fā)生不良事件208例，遠低于合并高血脂、高血壓等其他亞組發(fā)生不良事件的數(shù)量。說明理氣活血滴丸在合并糖尿病患者的應(yīng)用中安全性較好。

在生活質(zhì)量方面，理氣活血滴丸可以改善患者軀體活動受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、提高治療滿意程度和對疾病的認知程度，可以改善患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，理氣活血滴丸在合并糖尿病人群廣泛使用情況下治療冠心病療效好、安全性高，可提高患者生活質(zhì)量，是治療冠心病的較優(yōu)選擇。