ECMO持續(xù)治療下肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥1例

陳 潔，蓋嬌嬌，李志杰，藺甜甜，閆 鵬*

（1.浙江省湖州市德清縣人民醫(yī)院，浙江 湖州 313200；2.山西省臨汾市襄汾縣人民醫(yī)院，山西 臨汾 041500；3.河南省商丘市第一人民醫(yī)院，河南 商丘 476100；4.甘肅省慶陽市正寧縣人民醫(yī)院，甘肅 慶陽 745300；5.中國人民解放軍總醫(yī)院RICU，北京 100000）

1 病例資料

患者，男，77歲，9年前患“冠心病/急性心肌梗死”，行“冠脈支架植入術(shù)”。

主訴：間斷低熱25天，胸悶、氣短21天，加重3天。患者于2018年10月4日受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.0°C，不伴有其它癥狀，未治療。10月6日開始自服“感冒藥”后體溫?zé)o好轉(zhuǎn)。10月8日出現(xiàn)氣短、胸悶，活動后加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸液治療，具體用藥不詳，無好轉(zhuǎn)。10月10日胸悶、氣短加重，手指青紫，仍有發(fā)熱，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科，測指脈氧36%，胸部CT平掃示右肺大片間質(zhì)性肺炎、右側(cè)胸腔積液、雙側(cè)胸膜增厚、雙側(cè)肺氣腫，收入ICU后給予莫西沙星、比阿培南抗感染，那曲肝素鈣（6150iu/次，q12h）抗凝治療，體溫降至正常，胸悶、喘憋無好轉(zhuǎn)。10月16日胸部增強CT示右肺病變加重、肺栓塞，改用萬古霉素聯(lián)合莫西沙星抗感染治療，加用利伐沙班（15 mg，2次/d）抗凝治療，癥狀好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入普通病房治療。10月27日再次出現(xiàn)發(fā)熱，胸悶、喘憋加重，伴咳嗽、咯血，為痰中帶血，停用抗凝藥物，再次入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院ICU，住院期間查血常規(guī)未發(fā)現(xiàn)血小板減少。10月29日轉(zhuǎn)入北京中國人民解放軍總醫(yī)院急診科查血常規(guī)示：血小板計數(shù)311×109/L，床旁超聲示右下肢肌間靜脈血栓形成，因病情危重行氣管插管、機械通氣，當(dāng)時吸氧濃度100%，氧合指數(shù)為46 mmHg，當(dāng)天下午經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈和右側(cè)股靜脈留置導(dǎo)管行ECMO治療，肝素鈉負荷劑量靜推，之后轉(zhuǎn)入北京中國人民解放軍總醫(yī)院RICU，應(yīng)用泰能、利奈唑胺抗感染治療，持續(xù)床旁CRRT治療，ECMO治療期間四肢末端無發(fā)紺。10月30日未用肝素鈉抗凝，早上5：00查血常規(guī)：血小板計數(shù)190×109/L，10月30日晚上21：00查查血常規(guī)：血小板計數(shù)150×109/L，于10月31日應(yīng)用肝素鈉6225 IU+生理鹽水50 mL持續(xù)泵入抗凝，早上5：00查血常規(guī)：血小板計數(shù)133×109/L，當(dāng)天上午出現(xiàn)血壓下降，快速型房顫，持續(xù)大劑量去甲腎上腺素、多巴胺升壓治療，當(dāng)時雙上肢指端出現(xiàn)青紫，經(jīng)擴容、糾正房顫等治療后血壓趨于穩(wěn)定，升壓藥物逐漸停用。11月1日患者雙上肢指端青紫癥狀無緩解，且逐漸加重，波及至雙下肢趾端，橈動脈、足背動脈搏動正常，復(fù)查血常規(guī)示血小板計數(shù)顯著下降，為59×109/L，查動脈血氣乳酸水平正常范圍內(nèi)，隨即停用肝素鈉抗凝，持續(xù)泵入阿加曲班抗凝，維持APTT 60 s左右，給予輸注血漿、血小板治療。患者四肢指（趾）端青紫進一步加重，逐漸出現(xiàn)四肢指（趾）端出現(xiàn)壞疽?；颊哂?1月6日ECMO撤機，拔除右側(cè)頸內(nèi)靜脈及右側(cè)股靜脈置管，行床旁超聲未見有靜脈血栓形成。住院期間多次行床旁超聲示：右側(cè)鎖骨下靜脈、右側(cè)腋靜脈、右側(cè)股深靜脈、右下肢肌間靜脈、左下肢肌間靜脈、下腔靜脈均可見血栓形成。

2 討 論

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（Heparin-induced Thrombocytopenia，HIT）是肝素（普通肝素及其衍生物低分子肝素）與臨床最相關(guān)的非出血性并發(fā)癥，以血小板計數(shù)降低為主要表現(xiàn)，可引發(fā)靜脈、動脈血栓形成，嚴重者甚至導(dǎo)致死亡。HIT是通過形成抗血小板因子4-肝素復(fù)合物的IgG抗體介導(dǎo)的免疫并發(fā)癥。雖然免疫反應(yīng)很常見（8%～50%）[1-3]，但是血小板減少和血栓形成的臨床并發(fā)癥遠不常見，在不同臨床環(huán)境中暴露于該藥的病人中有0.2～3%受此影響[1-5]。

圖A 為入院后血小板計數(shù)變化趨勢圖（包括在急診科的血常規(guī)）。圖B為11月1日右手指缺血情況圖。圖C、圖D為11月12日右側(cè)手足缺血情況圖。圖E為11月9日下腔靜脈超聲，箭頭所指為血栓。

參照《肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥中國專家共識（2017）》[6]，HIT最重要的診斷依據(jù)是肝素治療相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)的時機，即既往100天之內(nèi)（特別是30天內(nèi)）應(yīng)用過肝素的患者再次使用肝素24小時內(nèi)會出現(xiàn)血小板計數(shù)降低。該患者在外院應(yīng)用那曲肝素鈣抗凝治療10余天后停用2天，在本院急診科10月29日早上5：00血常規(guī)示血小板計數(shù)311×109/L，下午5點左右ECMO治療時靜推負荷劑量肝素鈉，當(dāng)時血常規(guī)未查。在10月30日早上5點血常規(guī)出現(xiàn)血小板計數(shù)為190×109/L，當(dāng)天晚上血小板計數(shù)為150×109/L，圖A可以看出血小板計數(shù)呈持續(xù)性下降趨勢，至11月1日早上5：00血小板計數(shù)59×109/L，對患者進行4Ts評分為7分。本院急診科應(yīng)用肝素前血常規(guī)提示血小板計數(shù)正常，可排除血小板減少性紫癜、免疫性血小板減少性紫癜等血小板減少性疾病?；颊呷朐汉蟠嬖诟腥?、應(yīng)用利奈唑胺、呼吸機輔助通氣，雖然這些有可能影響血小板計數(shù)，但時間上不足以致血小板快速下降。依據(jù)這些表現(xiàn)可以診斷為HIT。HIT按照血小板計數(shù)下降的時間順序可分為三種類型，其中II型HIT主要臨床表現(xiàn)為廣泛的動、靜脈血栓形成，引起四肢血管閉塞或危及生命，亦可引起嚴重的纖維蛋白原耗竭及DIC，即HIT伴血栓形成綜合征[7]。本例患者既往30天內(nèi)有肝素使用史，再次應(yīng)用肝素后24小時內(nèi)出現(xiàn)血小板減少，以及ECMO撤機數(shù)天后床旁超聲顯示多發(fā)靜脈血栓形成，四肢指（趾）端缺血性表現(xiàn)逐漸加重以至于出現(xiàn)動脈栓塞導(dǎo)致的干性壞疽（見圖B、C、D），符合II型HIT的表現(xiàn)。

Greinacher A[8]等人對408例應(yīng)用肝素治療的患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)患者中，發(fā)生血栓性并發(fā)癥同時伴發(fā)血小板減少。本例病人持續(xù)ECMO治療期間以及拔管后3天內(nèi)多次床旁超聲均未發(fā)現(xiàn)靜脈血栓形成，于11月9日以后多次床旁超聲檢查發(fā)現(xiàn)有右側(cè)鎖骨下靜脈、右側(cè)頸內(nèi)靜脈、右側(cè)腋靜脈、右側(cè)股淺靜脈、右側(cè)股深靜脈、右下肢肌間靜脈、左下肢肌間靜脈及下腔靜脈血栓形成（見圖E），同時伴有血小板減少，符合此類病人的臨床特征。Hong AP[9]等人研究發(fā)現(xiàn)所有14例HIT患者上肢DVT均發(fā)生在放置中心靜脈導(dǎo)管的同一肢體，這些數(shù)據(jù)表明中心靜脈導(dǎo)管與HIT靜脈血栓形成關(guān)系密切，尤其是導(dǎo)管損傷的血管更多見靜脈血栓形成。本例患者ECMO治療時是經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈、右側(cè)股深靜脈置管，撤機拔除靜脈置管數(shù)天后床旁超聲顯示右側(cè)鎖骨下靜脈、頸內(nèi)靜脈及下腔靜脈、右側(cè)股深靜脈、右側(cè)股淺靜脈均可見血栓形成，這些受累及的血管均在置管側(cè)肢體，顯示幾乎所有血栓形成的血管均在ECMO治療時導(dǎo)管置管部位，提示血栓與導(dǎo)管損傷密切相關(guān)。有文獻報道[10]，急性HIT患者下肢大血管和肺栓塞的靜脈血栓形成是最常見的并發(fā)癥。本例患者床旁超聲已經(jīng)證實存在下肢大血管靜脈血栓形成，患者經(jīng)治療后ECMO成功撤機，多次胸片提示未見肺實變，超聲未發(fā)現(xiàn)大量胸腔積液，但患者呼吸機支持參數(shù)非常高，氧合指數(shù)150以下，我們推測存在肺血栓栓塞癥。遺憾的是，因患者病情危重，未能外出行肺動脈增強CT證實。

HIT患者血液中血小板4因子-肝素復(fù)合物抗體IgG的主要靶點是表達FcγRIIa受體的血小板[11]，兩者結(jié)合后活化血小板，伴隨著強烈的凝血酶生成[12]，在此過程中導(dǎo)致血小板減少和血栓形成。一旦發(fā)生免疫應(yīng)答，一部分患者經(jīng)歷血小板減少并進展為威脅生命的血栓形成并發(fā)癥[13]。血栓形成是HIT最嚴重的并發(fā)癥，增加疾病的病死率[14]，對患者造成嚴重的危害?；诖?，作為臨床醫(yī)師要有高度的認識和警惕。一旦懷疑或診斷HIT，第一步需立即停用肝素，同時應(yīng)用一種對血小板無影響的抗凝劑抗凝[15,16]，甚至需行血漿置換治療。