糖鏈抗原153與人附睪分泌蛋白4在宮頸癌患者血清中的表達(dá)

王海英等

[摘要] 目的 分析血清糖鏈抗原153（CA153）與人附睪分泌蛋白4（HE4）在宮頸癌患者血清中的表達(dá)。 方法 以我院2010年6月～2013年7月收治的72例宮頸癌患者作為研究對象，根據(jù)病理檢查結(jié)果分為宮頸癌組（36例）、宮頸良性病變組（36例），并將同期進(jìn)行體檢的36例健康女性作為對照組，檢測對比三組血清CA153和HE4的含量。 結(jié)果 宮頸癌組患者血清CA153含量為（79.6±14.8）U/mL，顯著高于宮頸良性病變組（t=5.17，P<0.05）和對照組（t=7.31，P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；宮頸癌患者血清HE4含量為（216.3±8.1）pmol/L，顯著高于宮頸良性病變組（t=9.71，P<0.05）和對照組（t=11.84，P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；聯(lián)合檢測的陽性率顯著高于單獨(dú)檢測，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.527，P<0.05）；宮頸癌組不同分期患者血清CA153和HE4的水平分析顯示，Ⅲ/Ⅳ期患者的血清中CA153和HE4要顯著高于Ⅰ期Ⅱ期（P<0.05）。 結(jié)論 CA153與HE4在宮頸癌患者血清中的含量顯著升高。兩者聯(lián)合檢測能夠顯著提高宮頸癌的診斷敏感性、特異性和診斷符合率，對于宮頸癌的早期診斷和治療有重要的參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] CA153；HE4；宮頸癌；聯(lián)合檢測

[中圖分類號] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）13-0005-04

[Abstract] Objective To analyze the expression of serum carbohydrate antigen 153（CA153） and human epididymis protein 4 （HE4） in the cervical cancer patients. Methods 72 cases of cervix neoplasms patients received from Jun 2010 to July 2013， were divided into the cervical cancer group（36 cases） and cervical benign lesions group（36 cases）according to different pathological results， 36 cases of healthy women undergoing physical examination at the same time were chosen as control group. The level of serum CA153 and HE4 of above research subjects were detected and analyzed. Results The level of serum CA153 of cervical cancer group （79.6±14.8）U/mL was higher than that of cervical benign lesions group（t=5.17， P<0.05） and control group（t=7.31， P<0.05）， there was statistically significant difference； the level of serum HE4 of cervical cancer grou（216.3±8.1） pmol/L was higher that of cervical benign lesions group（t=9.71，P<0.05） and control group （t=11.84， P<0.05）， there was statistically significant difference； the positive rate of combined detection was higher than that of single detection， there was statistically significant difference（χ2=4.527，P<0.05）； The level of serum CA153 and HE4 in III/IV stage were higher than that in I/II stage， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The level of serum CA153 and HE4 of cervical cancer patients increase significantly. The combined detection of CA153 and HE4 can improve the diagnostic sensitivity， specificity and accordance rate of cervical cancer prominently， so it has great reference value in the early diagnosis and treatment of cervical cancer.

[Key words] CA153； HE4； Cervical cancer； Combined detection

宮頸癌（Cervical Cancer，CC）是一種嚴(yán)重威脅女性身心健康的生殖系統(tǒng)性惡性腫瘤，位居全世界女性惡性腫瘤的第二位[1-3]。宮頸鱗狀細(xì)胞癌（Squamous Cell Carcinoma，SCC）是宮頸癌的一種，發(fā)病率占宮頸癌總數(shù)的一半以上，致病原因包括人類乳頭瘤狀病毒感染等，宮頸鱗狀上皮組織在慢性炎癥的刺激下產(chǎn)生癌前病變，病變加重后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部浸潤，最終發(fā)展為浸潤性宮頸癌，對女性生命健康造成嚴(yán)重危害[4-5]。血清糖鏈抗原153（CA153）作為一種腫瘤標(biāo)志物，表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，癌變發(fā)生時(shí)細(xì)胞質(zhì)膜上唾液酶和蛋白酶活性增強(qiáng)，破壞細(xì)胞骨架，導(dǎo)致細(xì)胞抗原凋落入血，血清中CA153含量增加[6]。人附睪分泌蛋白4（HE4）作為一種新型的婦科腫瘤標(biāo)志物，主要表達(dá)于生殖系統(tǒng)上皮，對宮頸癌、乳腺癌具有較好的早期診斷和檢測價(jià)值[7]。一種腫瘤可釋放幾種腫瘤標(biāo)志物，而一種腫瘤標(biāo)志物可出現(xiàn)于多種腫瘤。目前，單項(xiàng)檢測對惡性腫瘤的診斷符合率不高，而腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測對惡性腫瘤的診斷價(jià)值受到廣泛重視。筆者通過比較健康女性、子宮良性腫瘤患者及宮頸癌患者血清中CA153和HE4的表達(dá)，探討對于早期診斷及判別宮頸良、惡性腫瘤的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2010年6月～2013年7月收治的經(jīng)病理證實(shí)為宮頸癌患者36例（設(shè)為宮頸癌組），宮頸良性腫瘤患者36例（設(shè)為宮頸良性病變組），及同期進(jìn)行體檢的健康女性36例（對照組）為研究對象，年齡34～72歲，平均（54.2±7.4）歲，三組均為女性，其年齡等基線資料無顯著性差異，具有可比性。宮頸癌組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）于我院婦科醫(yī)治的首診患者；（2）經(jīng)宮頸活檢病理切片證實(shí)為宮頸上皮內(nèi)瘤變或?qū)m頸浸潤癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受過放、化療的患者；（2）患有其他惡性腫瘤、風(fēng)濕性疾病或結(jié)締組織病；（3）處于急性炎癥期或患有淋巴系統(tǒng)疾?。唬?）患有肝腎等其他臟器類疾病的患者。

1.2 方法

宮頸癌組和宮頸良性病變組患者在手術(shù)前空腹抽取靜脈血5 mL，對照組在體檢時(shí)空腹抽血5 mL，室溫靜置半小時(shí)后以2500 r/min速度離心20 min，將上層血清進(jìn)行分裝，保存于-80℃待測。血清CA153和HE4的檢測：檢測前從低溫冰箱取出血清，4℃緩溶，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測患者血清中HE4的水平，試劑盒由Fujibio Diagnostics AB（瑞典）公司提供，采用電化學(xué)發(fā)光法（ECLI）檢測患者血清中CA153的水平，試劑由羅氏公司生產(chǎn)。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒及儀器說明書。參考值：CA153<25 U/mL，HE4<150 pmol/L。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察各組研究對象血清CA153和HE4水平；各組研究對象血清CA153、HE4檢測及聯(lián)合檢測良性率；不同分期宮頸癌患者的血清CA153水平和HE4水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Excel對所有病例資料及血清檢測數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用方差分析、配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清CA153和HE4水平比較

三組計(jì)量資料對比方差分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（FCA153=8.36；FHE4=21.84，P<0.05）。宮頸癌組患者血清CA153含量為（79.6±3.5）U/mL，顯著高于宮頸良性病變組（t=5.17，P<0.05）和對照組（t=7.31，P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；宮頸癌患者血清HE4含量為（216.3±8.1）pmol/L，顯著高于宮頸良性病變組（t=9.71，P<0.05）和對照組（t=11.84，P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 三組血清CA153、HE4及聯(lián)合檢測比較

比較三組血清CA153、HE4及聯(lián)合檢測良性率，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測的陽性率顯著高于單獨(dú)檢測（對照組除外），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.527，χ2=5.321，P<0.05），見表2。

2.3 CA153、HE4在宮頸癌不同分期中的表達(dá)比較

對宮頸癌組的不同分期患者血清中CA153和HE4水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ期患者血清中的CA153和HE4 顯著高于Ⅰ、Ⅱ期，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （FCA153=17.66；FHE4=24.51，P<0.05）， 見表3。

3 討論

宮頸癌的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中僅次于乳腺癌，我國每年新發(fā)病例超過13萬人，約占全球?qū)m頸癌新發(fā)病例的三分之一[8-9]。隨著我國經(jīng)濟(jì)社會水平以及廣大婦女的自我保健意識顯著提高，宮頸癌的普查以及宮頸陰道鏡、細(xì)胞學(xué)等篩查方法的建立對于宮頸癌前病變和宮頸癌的早期診斷和治療有著重要的意義。

宮頸癌的診斷手段主要包括：病理學(xué)、影像學(xué)及腫瘤標(biāo)志物檢測等。腫瘤標(biāo)志物即惡性腫瘤細(xì)胞分泌的物質(zhì)具有客觀、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，因而其臨床應(yīng)用廣泛，在腫瘤篩查、診斷、治療指導(dǎo)、病情監(jiān)測、預(yù)后評估方面發(fā)揮著巨大作用。宮頸癌的主要腫瘤標(biāo)志物為血清糖鏈抗原153（CA153）及人附睪分泌蛋白4（HE4）。

CA153 最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌細(xì)胞，其主要產(chǎn)生于癌細(xì)胞，并通過細(xì)胞膜釋放到血液中，隨血循環(huán)遍布全身血清。CA153早期作為乳腺癌的特異性標(biāo)志物，其在血清的表達(dá)與治療效果密切相關(guān)，是乳腺癌患者診斷和監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)、觀察療效的最佳指標(biāo)[10]。當(dāng)CA153表達(dá)超過100 U/mL 時(shí)，可判斷為有轉(zhuǎn)移性病變發(fā)生[11]。當(dāng)CA153血清表達(dá)不斷升高時(shí)，應(yīng)對患者開始或加強(qiáng)化療、放療等。研究表明，超過50%的癌癥患者有明顯的CA153含量升高，尤其以宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌等升高最多。后來隨著研究的進(jìn)展[12]，人們不斷發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性卵巢癌、結(jié)腸癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、肺癌和支氣管癌時(shí)CA153也有不同程度增高，其與這些腫瘤的發(fā)生發(fā)展亦有著密切關(guān)系。此外，CA153也可作為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移預(yù)后的有效指標(biāo)，如CA153聯(lián)合TNF-α和SCC能夠有效的預(yù)測宮頸癌患者預(yù)后[13-14]。本研究表明，CA153在宮頸癌患者血清中含量顯著高于宮頸良性病變患者和對照組，且在不同病理分期中隨著病程的加重顯著增加，提示CA153作為腫瘤標(biāo)志物，具備檢測患者是否罹患宮頸癌及判斷其癌變分期的能力。

HE4最早發(fā)現(xiàn)與附睪遠(yuǎn)端上皮組織，早先認(rèn)為它是與精子成熟相關(guān)的一種蛋白酶抑制劑。一直以來有報(bào)道認(rèn)為它不僅在細(xì)胞水平上有所表達(dá)，分泌型HE4在卵巢癌患者的血清中檢測到高表達(dá)，一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌患者與良性狀態(tài)下的健康者的對比性研究中發(fā)現(xiàn)HE4對檢測卵巢癌在特異性方面為96%，且具有67%的敏感性[15]。尤其是在卵巢癌發(fā)病早期對相關(guān)的大量標(biāo)志物研究中發(fā)現(xiàn)，HE4檢測卵巢癌時(shí)具有最高的靈敏度。HE4屬于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族，是一種分泌性蛋白小分子，是基因編碼一段長度為13kD的蛋白，包含有兩個(gè)WFDC結(jié)構(gòu)域的一條單鏈。近年的研究表明，HE4可作為惡性腫瘤的有效標(biāo)志物。國內(nèi)對HE4的研究尚屬起步階段，尤其針對臨床早期診斷價(jià)值的研究很少[16]。國外研究顯示，正常組織中HE4主要在附睪和女性生殖道包括輸卵管、子宮內(nèi)膜和宮頸中呈高表達(dá)，惡性腫瘤組織中它高表達(dá)于卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和胰腺癌等。國外多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，HE4在惡性腫瘤的血清和組織中的表達(dá)含量顯著升高[17-18]。本研究表明，HE4在宮頸癌患者血清中含量要顯著高于宮頸良性病變患者和對照組，且在不同病理分期中隨著病程的加重顯著增加，提示HE4作為血清學(xué)診斷指標(biāo)，對宮頸癌均有一定的診斷價(jià)值。且有研究表明，HE4的診斷敏感度和特異性優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)，而本研究中，HE4單獨(dú)檢查的陽性率高于CA153，與該結(jié)論相符。

由于單種腫瘤可能釋放多種腫瘤標(biāo)志物，且不同腫瘤可能釋放同一種腫瘤標(biāo)志物，因此單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的檢測對于腫瘤的早期診斷效果欠佳[19-20]。因此，本研究探討了CA153和HE4聯(lián)合檢測對于宮頸癌的診斷價(jià)值，結(jié)果表明，聯(lián)合檢測的陽性率顯著高于CA153或HE4單獨(dú)檢測，提示CA153與HE4聯(lián)合檢測能夠有效提高宮頸癌早期診斷的敏感性和特異性，對宮頸癌的早期篩查和治療有重要的意義。

綜上所述，CA153與HE4在宮頸癌患者血清中的含量顯著升高，兩者聯(lián)合檢測能夠顯著提高宮頸癌的診斷敏感性、特異性和診斷符合率，對于宮頸癌的早期診斷和治療有重要的參考價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周素英，陳國榮，馮國飛，等. 宮頸癌EGFR和VEGF的表達(dá)及相關(guān)性研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（2）：68-71.

[2] 孫笑非，顧依群，王愛春，等. 高危型人乳頭瘤病毒檢測結(jié)合薄層細(xì)胞學(xué)檢查在宮頸癌篩查中的價(jià)值評估[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2013，27（4）：273-276.

[3] Gao J，Zhang Q. Clinical significance of serum miR-21 in breast cancer compared with CA153 and CEA[J]. Chin J Cancer Res，2013，25（6）：743-748.

[4] Sandhu N1，Karlsen MA. Stability of HE4 and CA125 in blood samples from patients diagnosed with ovarian cancer[J].Scand J Clin Lab Invest， 2014，74（6）：477-484.

[5] 鄧星輝，黎紅，周偉，等. 骨橋蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-2在宮頸癌組織中的表達(dá)及其意義[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013， 51（34）：85-87.

[6] 賈華，于祥林. 血清CA153、CEA 和CA125水平與乳腺癌病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)系分析[J]. 中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2013，17（12）：100-102.

[7] Li J，Cheng H. Prognostic value of combined serum biomarkers inpredicting outcomes in cervical cancer patients[J]. Clin Chim Acta，2013，424：292-297.

[8] 張偉. 血清CA125、CA199和CEA聯(lián)合檢測在早期宮頸癌輔助診斷中的應(yīng)用[J]. 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014， 36（8）：936-938.

[9] 張勇華. 聯(lián)合檢測多種腫瘤標(biāo)志物對肺癌診斷的臨床價(jià)值[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（2）：66-67.

[10] 肖亮生，黃江玲，邱少雄，等. CA153和CEA檢測在三陰乳腺癌中的應(yīng)用價(jià)值[J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（13）：2029-2031.

[11] 傅軍民. CA153在乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測中的臨床價(jià)值[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（33）：3703-3705.

[12] 郝文德，黃焰. 血清學(xué)標(biāo)志物在乳腺癌診治中的臨床研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)臨床研究，2014，31（11）：65-66.

[13] 湯巍巍，于明新，尉陽，等. 同步放化療對晚期宮頸癌患者腫瘤標(biāo)志物及血清TK1、HE4、VEGF的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，20（4）：534-536，540.

[14] 唐華. 聯(lián)合檢測血清CA125、SCCA、HE4、CEA對宮頸癌診療價(jià)值的研究[J]. 醫(yī)藥前沿，2014，（20）：9-10.

[15] 馬二玲，劉越飛，劉曉旭，等. HE4作為卵巢癌腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J]. 河北醫(yī)藥，2012，34（1）：112-115.

[16] 劉青云，徐成康. 宮頸癌患者血清CA125和CA19-9的檢測及其意義[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（電子版），2013，（5）：7-8，11.

[17] 胡躍華. 血清CA125、CEA水平與宮頸癌相關(guān)性分析[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2012，18（17）：2596-2598.

[18] 王承縉，姚智. 血清HE4檢測對婦科盆腔惡性腫瘤臨床早期診斷價(jià)值的研究[J]. 中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2013，17（5）：929-930.

[19] 顏萍，龔旭華. 多種血清腫瘤標(biāo)志物檢測在早期宮頸癌診斷中的意義[J]. 實(shí)用癌癥雜志，2014，（7）：741-743.

[20] 劉馨，白艷香. 血清腫瘤標(biāo)志物和宮頸癌分期的相關(guān)性及其機(jī)制[J]. 中國老年學(xué)雜志，2014，（11）：2945-2946.

（收稿日期：2014-12-02）