白癜風(fēng)治療研究熱點(diǎn)追蹤及前沿和演變路徑可視化分析

張亞妮，呂 偉，張理濤

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.圖書館，b.腫瘤病院，西安 710004；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院皮膚一科，天津300120)

白癜風(fēng)是由于皮膚表皮和毛囊內(nèi)黑素細(xì)胞缺失，引起原發(fā)性、局限性或泛發(fā)性白斑的皮膚黏膜色素脫失癥[1]。國外報(bào)道不同人群白癜風(fēng)發(fā)生率為0.1%～2.0%[2-3]，印度人群患病率高達(dá)8.8%[4]，Ⅰ級親屬中發(fā)病率為6.1%[2]，18.75%～40%的白癜風(fēng)患者有陽性家族史[1]。我國白癜風(fēng)患病率為0.1%～2.7%[1]，<30歲者占70%～80%[5]，<12歲者約占37%[3]，3%～17.2%的白癜風(fēng)患者有陽性家族史，Ⅰ級和Ⅱ級親屬發(fā)病率分別為59.61%和55.20%，遠(yuǎn)高于 Ⅲ 級親屬[6]。目前，本病尚缺乏特異性治療方法，較高的聽力喪失和眼部并發(fā)癥發(fā)生率常給患者帶來社交困惑[7]，白癜風(fēng)治療領(lǐng)域一直受到學(xué)者們的關(guān)注，可是既往文獻(xiàn)多為療效觀察、病因研究、綜述等，受研究者主觀因素影響較多，不利于全面認(rèn)識白癜風(fēng)疾病和把握后續(xù)研究熱點(diǎn)及方向?；诖耍疚膶Πl(fā)表于Web of Science數(shù)據(jù)平臺核心合集數(shù)據(jù)庫的治療白癜風(fēng)相關(guān)文章進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析，運(yùn)用目前國際上最常用的信息可視化軟件CiteSpace 和VOSviewer，分別繪制白癜風(fēng)治療研究機(jī)構(gòu)、作者、國家合作網(wǎng)絡(luò)科學(xué)知識圖譜，并對高頻主題詞進(jìn)行可視化聚類分析，以探討其治療相關(guān)的研究熱點(diǎn)和追蹤其前沿發(fā)展趨勢，期望能為后續(xù)研究提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1數(shù)據(jù)來源 登錄美國Thomson Reuters公司開發(fā)的Web of Science平臺(http://wcs.webofknowledge.com)，選擇Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫，以“vitiligo”and“therapy”為主題詞，文獻(xiàn)類型：ARTICLE，時間跨度：1900—2019年，余全部為該數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)默認(rèn)參數(shù)，檢索時間：2019年9月27日，數(shù)據(jù)庫更新時間：2019年9月25日。除外重復(fù)發(fā)表和撤銷出版的論文。

1.2研究方法 見CiteSpace 和VOSviewer軟件操作手冊和文獻(xiàn)[8-10]。CiteSpace 軟件適合進(jìn)行多元、適時、動態(tài)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)信息可視化分析，可直觀展示所選擇研究節(jié)點(diǎn)在科學(xué)知識圖譜中的位置(中心性，圈層紫色為重點(diǎn)標(biāo)記)與大小(出現(xiàn)頻次)，節(jié)點(diǎn)連線代表共被引或共現(xiàn)關(guān)系[11]，圈層紅色表示該節(jié)點(diǎn)為突現(xiàn)詞，即對應(yīng)研究內(nèi)容數(shù)量在短時間突然變化，預(yù)示研究方向的變化[12]。VOSviewer軟件基于文獻(xiàn)共引原理，從整體上把握全部研究對象，繪制的科學(xué)知識圖譜中，節(jié)點(diǎn)字體大小代表其在文獻(xiàn)中出現(xiàn)頻次，節(jié)點(diǎn)顏色表示分屬的聚類[13]，該兩軟件合用，有助于客觀分析研究領(lǐng)域文獻(xiàn)特征、發(fā)展規(guī)律及演變趨勢等[11]。

2 結(jié) 果

2.1發(fā)文時間和被引用情況分析 共收集到1 014篇文獻(xiàn)，被引21 389次，施引文獻(xiàn)11 924篇，H指數(shù)64，篇均被引21.09，其中1966—2008年共發(fā)文377篇，被引用5 262次，年發(fā)文0～40篇，2009年至今發(fā)文時間分布和被引用情況見圖1，均呈緩慢上升趨勢，由圖1可知2017年發(fā)文量和被引用頻次均接近2009年的2倍，提示該領(lǐng)域研究已經(jīng)逐漸被越來越多的學(xué)者所關(guān)注。

圖1 白癜風(fēng)治療文獻(xiàn)發(fā)文時間和被引用情況

2.2白癜風(fēng)治療經(jīng)典知識基礎(chǔ) 基于知識累積性及繼承性的特征，科研論文引用既往文獻(xiàn)證實(shí)自己研究可靠性的行為較為普遍，文獻(xiàn)之間也因此建立起了廣泛的聯(lián)系，其被引用頻次越多，越能說明該文獻(xiàn)內(nèi)容的重要性，也越被當(dāng)作該研究領(lǐng)域的經(jīng)典知識基礎(chǔ)[14]。該組數(shù)據(jù)導(dǎo)入CiteSpace 5.5.R2軟件繪制文獻(xiàn)共被引聚類科學(xué)知識圖譜(圖2)，共被引頻次前10位的文獻(xiàn)見表1。共被引頻次最多的是Njoo等[15]于2000年發(fā)表在《J Am Acad Dermatol》上的論文，指出窄譜UVB照射治療兒童白癜風(fēng)安全有效；其次是Scherschun等[16]于2001年發(fā)表在《J Am Acad Dermatol》上的論文,指出窄譜UVB照射治療白癜風(fēng)雖可遺留色素沉著，但是臨床療效和患者的耐受性均良好；共被引頻次居第三位的是于2013年發(fā)表在《Br J Dermatol》上的分段性和非分段性白癜風(fēng)治療指南(S1級)[17]；共被引頻次居前10位的文獻(xiàn)還有兒童和成人白癜風(fēng)診斷和管理指南[18]、甲狀腺功能障礙及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和糖尿病與斑禿的相關(guān)性研究[2]、第3類糖皮質(zhì)激素聯(lián)合窄譜UVB照射治療局部/全身性白癜風(fēng)的療效和安全性最好[19]、0.1%他克莫司軟膏與0.05%丙酸氯倍他索軟膏治療兒童白癜風(fēng)及皮膚敏感區(qū)域(如眼瞼)白癜風(fēng)的臨床療效相同[20]、歐洲白癜風(fēng)特別工作組于2007年報(bào)告的白癜風(fēng)疾病診療共識[21]、補(bǔ)骨脂素(psoralen,PSO)加長波紫外線(ultraviolet-A,UVA)(PUVA)照射治療局部白癜風(fēng)和311 nm 窄譜UVB照射治療局部白癜風(fēng)的臨床療效和安全性均相同[22]，還有2011年國際色素細(xì)胞會議上達(dá)成的不將“自身免疫性白癜風(fēng)”作單獨(dú)分類的共識[23]。

2.3白癜風(fēng)治療研究力量特征

2.3.1國家/地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)特征 有65個國家/地區(qū)參與了該領(lǐng)域的研究，用VOSviewer 1.6.12.0軟件繪制國家/地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)科學(xué)知識圖譜(圖3)，圖中節(jié)點(diǎn)為發(fā)文量≥5篇的31個國家/地區(qū)，發(fā)文量居前5位的國家見表2，以美國發(fā)文最多，其次為印度、意大利和中國，與CiteSpace 5.5.R2軟件繪制的國家/地區(qū)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜均顯示美國居于該研究領(lǐng)域的主導(dǎo)地位，較多國家/地區(qū)在該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)活動度相對較低，故在圖譜中未能顯示。

圖2 白癜風(fēng)治療研究的文獻(xiàn)共被引聚類圖譜

表1 白癜風(fēng)治療研究共現(xiàn)頻次居前10位的文獻(xiàn)

表2 白癜風(fēng)治療研究發(fā)文量居前5位的國家/地區(qū)

2.3.2機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)特征 有1 215家機(jī)構(gòu)參與了該領(lǐng)域的研究，發(fā)文量前5位的機(jī)構(gòu)見表3。用VOSviewer 1.6.12.0軟件繪制機(jī)構(gòu)合作科學(xué)知識圖譜(圖4)，圖中節(jié)點(diǎn)為發(fā)文量≥5篇的57個機(jī)構(gòu)，同時用CiteSpace 5.5.R2軟件繪制的機(jī)構(gòu)合作科學(xué)知識圖譜也顯示中介中心性最高的是美國的亨利·福特·霍斯(Henry Ford Hosp)和哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Med Sch)，均為0.01，其他機(jī)構(gòu)中介中心性均為0.00。說明該領(lǐng)域各機(jī)構(gòu)間合作度極低。

2.3.3作者及其研究領(lǐng)域 有4 301位作者參與了本領(lǐng)域的研究，用VOSviewer 1.6.12.0軟件繪制作者合作研究的網(wǎng)絡(luò)科學(xué)知識圖譜(圖5)，圖中節(jié)點(diǎn)為連線≥5次的26位作者，第一位是Westerhof W(11)，他提出“半抗原化理論”涉及白癜風(fēng)的多因病發(fā)病機(jī)制[24]，予Er：YAG激光皮膚消融術(shù)治療白癜風(fēng)前外用5-氟尿嘧啶，可明顯改善短期療效，且患者依從性好[25]；后續(xù)依次是Lotti T(9)、Harris John E(7)、Njoo MD(7)和Kumar B(5)。發(fā)文≥10篇的作者見表4，Parsad等[26]提出光化學(xué)療法聯(lián)合卡泊三醇療效好，起效快，還能明顯縮短療程。中國發(fā)文最多的是杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科的許愛娥(7篇，被引71次，H指數(shù)5)，她指出白細(xì)胞增多癥患者常伴有毛發(fā)區(qū)皮膚白癜風(fēng)，予自體培養(yǎng)純黑素細(xì)胞移植成功治療1例9歲的女性頭皮白癜風(fēng)患兒[27]，其次是空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科的高天文(6篇，被引107次，H指數(shù)4)和李春英(5篇，被引91次，H指數(shù)3)，提出抗氧化劑療法是防止或逆轉(zhuǎn)色素沉著發(fā)展的潛在治療策略，例如銀杏葉提取物EGB761可有效保護(hù)黑素細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，通過增強(qiáng)抗氧化酶的活性減輕活性氧類和脂質(zhì)過氧化物的過度積累，其抗氧化作用通過激活Nrf2及其下游抗氧化基因?qū)崿F(xiàn)，被認(rèn)為是白癜風(fēng)的潛在治療用劑[28]。

表3 白癜風(fēng)治療研究發(fā)文量前5位的機(jī)構(gòu)

圖4 白癜風(fēng)治療研究文獻(xiàn)的機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

圖5 白癜風(fēng)治療研究的作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

表4 白癜風(fēng)治療研究發(fā)文≥10篇的作者

2.4研究熱點(diǎn)追蹤 關(guān)鍵詞是對所研究領(lǐng)域文獻(xiàn)涉及內(nèi)容的高度概括，可有效識別和精準(zhǔn)追蹤研究熱點(diǎn)，故本研究通過VOSviewer 1.6.12.0軟件繪制主題詞和關(guān)鍵詞熱度聚類圖(圖6)，圖中節(jié)點(diǎn)為共現(xiàn)頻次≥20次的142個主題詞和關(guān)鍵詞，用CiteSpace 5.5.R2軟件的“burst terms”功能模塊繪制主題詞和關(guān)鍵詞的突現(xiàn)圖，其中前20位共現(xiàn)頻次和中介中心性的主題詞/關(guān)鍵詞見表5，由以上可知該領(lǐng)域使用頻率較高的主題詞和關(guān)鍵詞為白癜風(fēng)、治療、復(fù)色、皮膚、黑素細(xì)胞、銀屑病、光療等，療效、黑素瘤、輻射、光化學(xué)療法、兒童、表達(dá)、移植、T細(xì)胞、光療、免疫治療等次之，可歸納出以下3個研究主題(研究熱度由紅色→綠色→藍(lán)色遞減)：白癜風(fēng)和非黑素瘤皮膚癌、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、藥物/生物學(xué)/皮膚移植等治療全身及特殊部位白癜風(fēng)方面。典型研究有局部外用他克莫司聯(lián)合窄譜中波紫外線照射治療效果好，還可減少窄譜UVB照射治療的累積劑量[29]；單克隆抗體易普利姆瑪(ipilimumab),又稱依匹單抗，可用于晚期黑素瘤，耐受性較好，但可引起輕度皮膚不良事件[30]。

圖6 白癜風(fēng)治療研究文獻(xiàn)主題詞和關(guān)鍵詞的熱度聚類圖

表5 白癜風(fēng)治療研究文獻(xiàn)中前20位頻次和中介中心性的主題詞和關(guān)鍵詞

2.5研究前沿及演變路徑 研究前沿指后續(xù)研究者引用新近發(fā)表的文獻(xiàn)的趨勢,它由一組突現(xiàn)的動態(tài)問題和潛在的研究內(nèi)容構(gòu)成[31]。本研究領(lǐng)域首報(bào)文獻(xiàn)見于1966年，后續(xù)若干年不連續(xù)性零散發(fā)文，直到近十年該研究領(lǐng)域發(fā)文量才呈現(xiàn)上升趨勢，由CiteSpace 5.5.R2軟件繪制主題詞時間線圖(圖7)，可知研究主題由黑素瘤排斥、皮膚轉(zhuǎn)移、自身對照研究白癜風(fēng)和非黑素瘤皮膚癌、人類酪氨酸酶基因、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、皮膚移植、表皮移植、人類酪氨酸酶基因、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、自身對照研究逐漸遞進(jìn)，其隨時間遞進(jìn)突增情況見圖8。

圖7 白癜風(fēng)治療研究文獻(xiàn)主題詞和關(guān)鍵詞聚類時間線圖

圖8 白癜風(fēng)治療研究文獻(xiàn)主題詞和關(guān)鍵詞聚類突現(xiàn)圖

3 討 論

ISI Web of Science 是全球最大、覆蓋學(xué)科最多的綜合性學(xué)術(shù)信息資源，收錄了各研究領(lǐng)域最具影響力的共計(jì)8 700余種科技期刊，基于此進(jìn)行所屬領(lǐng)域文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析有助于全面了解研究領(lǐng)域的發(fā)展?fàn)顩r。本研究結(jié)果顯示，2016年和2017年發(fā)文量顯著高于其他時間段，主要體現(xiàn)在該時間段黑素細(xì)胞移植、皮膚移植、紫外線光療及白癜風(fēng)診斷技術(shù)研究文獻(xiàn)增加明顯，例如：Er：YAG激光能量選擇需設(shè)置在較高水平時才能與局部外用倍他米松溶液和窄譜UVB照射治療組的臨床療效相當(dāng)[32]；人枕骨頭皮中提取卵泡與胰蛋白酶-乙二胺四乙酸孵育，將分離的濾泡外根鞘細(xì)胞浮液(NC-EHF-ORS-CS)用于皮膚接受區(qū)域，微創(chuàng)治療白癜風(fēng)安全有效[33]；未局部麻醉或預(yù)處理情況下用自動表皮皮膚采集裝置新系統(tǒng)(CELLUTOMETM表皮收獲系統(tǒng))收集含黑素細(xì)胞的表皮微移植物，供體部位發(fā)病率低，可顯著改善急性頑固難愈傷口、燒傷或其他療法治療無效的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，且治療成本低[34]。

另外，基于圖6和圖7中紅顏色類群(聚類0)內(nèi)主題詞和關(guān)鍵詞涉及的研究內(nèi)容，可推斷移植和準(zhǔn)分子激光照射治療是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，例如：無血清和無飼養(yǎng)細(xì)胞條件下自體培養(yǎng)上皮細(xì)胞片治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)安全而有效[35]；一小段單絲尼龍縫合線(1-0)或制成網(wǎng)狀固定于白癜風(fēng)皮膚損害周邊，可預(yù)防黑素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞移植治療時細(xì)胞懸液外滲至正常皮膚，并有助于表皮細(xì)胞懸液均勻分布于皮損上，對凹凸不平皮損的治療效果更佳[36]；自體非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植可用于治療進(jìn)展期和穩(wěn)定期白癜風(fēng)，尤其適用于面頸部節(jié)段性白癜風(fēng)，缺點(diǎn)是色素沉著明顯[37]；Er：YAG激光消融和黑素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞移植機(jī)械皮膚磨削術(shù)治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)，對緩和受體制備部位色素沉著和不良反應(yīng)的效果較好[38]；311 nm 鈦：藍(lán)寶石激光治療面頸部非節(jié)段性白癜風(fēng)起效快，總體療效與準(zhǔn)分子激光療效相當(dāng)，且不需定期充氣，穿透波較長[39]?？傊?，以上新療法是目前白癜風(fēng)治療的研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢，可供臨床醫(yī)師借鑒。

該領(lǐng)域次要研究熱點(diǎn)是探索干預(yù)病因病機(jī)和生活質(zhì)量方面和措施對白癜風(fēng)臨床療效的影響，例如：有研究報(bào)道，接受健康教育的活動期白癜風(fēng)患者比穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者的臨床療效好[40]；白癜風(fēng)與Tregs表達(dá)和功能狀態(tài)無關(guān)，色素沉著發(fā)生率顯著降低可能與Treg轉(zhuǎn)移至皮膚有關(guān)[41]；穿刺移植治療白癜風(fēng)時，電動0.8 mm沖床微創(chuàng)移植術(shù)耗時短，療效好，操作簡單[42]，安卓奎諾爾(Antroquinonol)通過免疫抑制白癜風(fēng)患者CD8 T細(xì)胞增殖和活化降低色素沉著發(fā)生率[43]。藍(lán)顏色聚類群的主題詞和關(guān)鍵詞主要涉及他克莫司、光療等治療白癜風(fēng)的臨床療效和安全性評價研究，例如：5-氟尿嘧啶貼劑治療色素再生療效明顯高于他克莫司，特別是肢端部位白癜風(fēng)[44]；1例白癜風(fēng)患者自行用黃瓜片蘸硫磺粉外敷成功治愈，作者推測可能與H2S5O6抗菌活性和黃瓜的抗氧化活性協(xié)同作用有關(guān)[45]；含有1%辛伐他汀酸鈉鹽或1%阿托伐他汀鈣鹽的軟膏可替代神經(jīng)鈣蛋白抑制劑和皮質(zhì)類固醇用于治療局限性白癜風(fēng)[46]。以上兩個聚類研究內(nèi)容還沒有形成規(guī)模，但是有進(jìn)一步細(xì)分和深入挖掘的潛力，也有望發(fā)現(xiàn)新的研究熱點(diǎn)。

綜上所述，隨著科學(xué)技術(shù)的迅速進(jìn)步，較多新型醫(yī)療技術(shù)被開發(fā)和應(yīng)用于臨床上，應(yīng)用可視化的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，可客觀、直接、全面關(guān)注國內(nèi)外白癜風(fēng)治療研究的已有文獻(xiàn)特征，能為臨床醫(yī)師不斷優(yōu)化白癜風(fēng)診療方案提供參考依據(jù)。本研究局限之處是僅對英文文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析，故筆者下一步對中文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析。