高尿酸血癥導致糖代謝異常相關機制的研究進展

朱麗梅，李顯麗

(昆明醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院內分泌科，昆明650021)

尿酸是嘌呤代謝的最終產物，體內37 ℃時尿酸的飽和濃度約為420 μmol/L，當濃度>420 μmol/L時，尿酸鹽形成結晶，沉積在腎臟、關節(jié)滑膜等可引起組織損傷，目前，將血尿酸(serum uric aicd，SUA)>420 μmol/L定義為高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)。HUA分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性HUA常與非酒精性脂肪肝、血脂異常、肥胖、高血壓、黑棘皮病、心腦血管疾病等慢性病聚集發(fā)生有關，而HUA是否納入代謝綜合征的組分也是目前學術界爭論的一個熱點。代謝綜合征的病理生理基礎是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，而HUA與IR存在相互作用關系。有文獻報道，HUA患者中，合并糖代謝異常的占31%～55%，而糖尿病患者中，合并HUA的占45%～75%[1]，HUA還可能通過不同途徑參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[2-3]。糖尿病因血管并發(fā)癥嚴重降低了患者的生活質量，給患者帶來了沉重的經濟負擔，因此防治糖尿病的發(fā)生發(fā)展刻不容緩。為了更好地指導有關HUA引起糖代謝異常的早期診治，現就HUA導致糖代謝異常相關機制的研究進展予以綜述。

1 HUA與β細胞功能障礙

有文獻報道，即便在糖耐量正常的痛風及HUA 患者中，因考慮糖耐量試驗1 h 血糖>8.6 mmol/L的正常者為糖尿病高發(fā)人群，以口服葡萄糖耐量試驗1 h 血糖≥8.6 mmol/L為切點時，發(fā)現在糖耐量正常的痛風及HUA患者中存在胰島素第一時相分泌功能異常[4]?？紤]到女性雌激素對尿酸代謝的影響，既往研究還發(fā)現，在216例日本女性非糖尿病者中，尿酸水平與胰島素早相分泌呈負相關[5]。以上研究提示，SUA可能干擾了胰島β細胞的正常分泌功能。

胰島素分泌數量的減少是胰島β細胞功能障礙的主要表現，而β細胞數量的減少及β細胞本身分泌能力的下降均可能造成胰島素分泌數量的減少。目前，HUA導致β細胞分泌胰島素減少的機制主要包括：①SUA可能通過核因子κB抑制核因子κB因子a重組蛋白磷酸化，激活核因子κB/誘導型一氧化氮合酶/一氧化氮(nitric oxide，NO)通路，導致NO大量生成、β細胞凋亡，或直接引起β細胞分泌功能下降，另外，SUA誘導產生的活性氧類(reactive oxygen species，ROS)可介導c-Jun氨基端激酶將胰腺和十二指腸同源盒1轉移，使Mafa蛋白水平降低，胰腺和十二指腸同源盒1活性下降，而胰島素的生物合成主要受十二指腸同源盒1和Mafa蛋白調控[6]；②過氧化物酶體增殖物激活受體γ/磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白途徑在調控β細胞功能中發(fā)揮重要作用，在HUA下，尿酸可能會干擾上述途徑，導致胰島素受體底物2絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，進而導致β細胞凋亡[7]；③SUA還可能通過激活AMP活化的蛋白激酶和胞外信號調節(jié)激酶途徑抑制胰島β細胞生長[8]；④SUA可直接沉淀于胰島組織[3]或沉積于血管內壁[9]，引起氧化應激而間接導致胰島細胞受損；⑤在 HUA情況下，SUA與β細胞精氨酸殘基結合后，影響β細胞分泌功能[10]；⑥SUA誘導的氧化應激，可下調胰島素基因的表達，引起胰島細胞的氧化損傷而致分泌功能缺陷[11]。胰島素分泌質量的下降也是胰島細胞功能障礙的一種表現形式，主要表現為胰島素原所占比例上升。一項臨床橫斷面研究發(fā)現，2型糖尿病患者尿酸水平較高者，即使未診斷為HUA，也表現出了胰島素原顯著增加的趨勢[12]；大量的胰島素原不易被蛋白水解酶分解，而是以胰島淀粉樣蛋白的形式存在于β細胞內導致β細胞死亡[13]，但在該臨床橫斷面研究中并未觀察到胰島β細胞的病理變化[12]。

2 HUA與IR

2.1HUA通過氧化應激引起IR 據報道，HUA患者尿酸水平與空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素、IR呈正相關，與胰島素敏感指數呈負相關，且HUA患者IR強度顯著高于正常者[14]，而IR是糖尿病患者胰島功能逐漸下降的重要原因之一[15]。另外，HUA是IR的獨立危險因子。有研究發(fā)現，高尿酸水平可通過激活黃嘌呤氧化還原酶、脂氧合酶、血管緊張素Ⅱ產生ROS；還可直接激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶[16]；或先通過增加轉化生長因子-β1分泌后，進而誘導煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶引起氧化應激，同時，SUA還通過增加p38促分裂原活化的蛋白激酶及胞外信號調節(jié)激酶1/2的磷酸化，進而誘導脂肪組織產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶[17]；而超氧陰離子與NO在ROS作用下發(fā)生反應，引起內皮型一氧化氮合酶解偶聯(lián)，導致IR[16-17]。IR本身可導致多元醇途徑激活，其中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的消耗使還原型谷胱甘肽的供應減少，從而導致氧化應激，使NO的產生減少[18]。另外，由ROS介導的線粒體功能障礙與糖尿病的發(fā)生也關系密切，SUA引起的內皮細胞線粒體氧化應激和細胞內腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)濃度下降也會造成NO釋放受損[19]；線粒體由此產生的氧化劑通過促使過氧化氫轉移至胞質中，氧化半胱氨酸124上磷酸化的蛋白激酶B，從而減少葡萄糖轉運蛋白4的易位，造成IR[20]。SUA還可直接將NO轉化為非活性形式，加之，由此產生的ROS可降解一氧化氮合酶的輔助因子，從而影響NO/環(huán)鳥苷酸/蛋白激酶G途徑介導的葡萄糖轉運蛋白4易位和葡萄糖攝取[21]。

任何影響NO介導的信號途徑都可影響胰島素對血管張力的作用。HUA條件下的氧化應激，會造成骨骼肌細胞及脂肪細胞的胰島素受體/胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶轉導通路受損，最終導致內皮功能障礙、血糖攝取下降[22]。另一項研究發(fā)現，ROS使大鼠心肌細胞H9C2胰島素受體底物1磷酸化，通過抑制蛋白激酶B磷酸化，或使蛋白激酶B對胰島素的反應降低(以尿酸酶抑制劑氧嗪酸鉀誘導的急性HUA模型)而引起心肌細胞的IR[23]。

2.2HUA通過炎癥反應引起IR 長期的慢性炎癥也會導致胰島功能受損。HUA下，尿酸鹽的結晶沉積可通過介導炎性介質的產生誘導炎癥反應，而產生的炎性因子(如C反應蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-18、白細胞介素-1ra、單核細胞趨化蛋白1、腫瘤壞死因子-α等)與IR密切相關，可通過干擾胰島素受體/胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶通路導致IR[24-25]。此外，SUA可通過激活晚期糖基化終末產物/核因子κB通路，同時通過增加高遷移率族蛋白B1的表達，引起炎癥反應而導致IR[26]。

SUA還可介導Toll樣受體4，從而激活腎臟近曲小管鉀離子通道中的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎性小體/胱天蛋白酶1/白細胞介素-1β通路[27]，或通過上調脂聯(lián)素/脂聯(lián)素受體1軸[28]，或者通過增加硫氧還蛋白相互作用蛋白的表達，使核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎性小體活化，導致白細胞介素-1β和白細胞介素-18增加，直接引起IR和胰島素信號轉導受損[29]。最新發(fā)現，在果糖引起的HUA大鼠模型中，共軛亞油酸可降低核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3炎性小體/凋亡凝集樣蛋白/胱天蛋白酶1的表達，抑制Toll樣受體4信號通路，改善HUA及其引起的腎臟炎癥，但是否改善胰島β細胞功能或IR尚未研究[30]。

2.3HUA通過調節(jié)脂肪細胞因子導致IR 研究發(fā)現，代謝綜合征患者的尿酸水平與腰圍的相關性也強于體質指數[31]。即使在沒有合并代謝綜合征的HUA患者中，內臟脂肪指數也是顯著增加的，而內臟脂肪組織能夠分泌多種與血管內皮活性相關的脂肪細胞因子[32]。有研究表明，在未使用二甲雙胍、噻唑烷二酮或鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑的2型糖尿病或代謝綜合征患者中，黃嘌呤氧化還原酶活性與IR呈正相關[33]。另一項研究的多因素回歸分析顯示，脂聯(lián)素、脂肪酸結合蛋白4和成纖維細胞生長因子21水平在調整年齡、性別、尿酸和IR指數后，黃嘌呤氧化還原酶活性是IR獨立的決定因素，進一步調整吸煙后，脂肪酸結合蛋4仍是黃嘌呤氧化還原酶活性的獨立預測指標[34]。既往研究顯示，脂聯(lián)素能通過一系列途徑促進NO的產生，提高胰島素的敏感性[35]；成纖維細胞生長因子21具有保護胰島β細胞功能、改善外周IR等作用[36]；脂肪酸結合蛋白4能通過限制脂肪分子的移動或干擾葡萄糖轉化為脂質過程等途徑導致IR[37]。另外，脂聯(lián)素水平還受過氧化物酶體增殖物激活受體γ調控，而黃嘌呤氧化還原酶還會通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ調節(jié)脂肪細胞分化，進而引起分化的脂肪細胞內氧化穩(wěn)態(tài)失衡，造成NO下降[38]。HUA還可通過干擾單核細胞趨化蛋白1和脂聯(lián)素的生成導致IR[39]。另外，SUA水平與瘦素水平呈顯著正相關，高瘦素血癥時，瘦素受體表達下調，也是除氧化應激、炎癥外，導致NO舒張血管作用下調的機制之一[40]。新近發(fā)現的脂肪因子-鋅α2糖蛋白水平在2型糖尿病患者中顯著升高，特別是并發(fā)HUA時，一方面可能是由于鋅α2糖蛋白參與降解脂肪、促進三酰甘油合成，導致尿酸合成增多所致；同時，鋅α2糖蛋白通過旁分泌、自分泌等途徑影響其他脂肪因子(如脂聯(lián)素、瘦素)的表達，與IR、糖尿病相關，猜測鋅α2糖蛋白可能是通過誘發(fā)IR而導致HUA[41]。

2.4HUA通過影響葡萄糖轉運蛋白導致IR 葡萄糖轉運蛋白由SLC2A (solute linked carrier family 2 subfamily A)基因編碼，由3組共14個成員組成，葡萄糖轉運蛋白在β細胞攝取葡萄糖及骨骼肌、肝臟、脂肪組織、腸道、神經系統(tǒng)、大腦等調控血糖平衡中發(fā)揮重要作用[42]。目前針對各類葡萄糖轉運蛋白及其編碼基因是否涉及HUA導致IR的研究還很少。骨骼肌對葡萄糖攝取的減少和(或)肝臟對肝糖原輸出的增加是IR的特征，均可造成代謝紊亂。SUA可能通過降低骨骼肌Slc2a4信使RNA及其編碼的葡萄糖轉運蛋白4的表達導致IR，或通過升高肝臟Slc2a2信使RNA及其編碼的葡萄糖轉運蛋白2的表達，導致肝糖外流、IR；在C57BL/6(是一種常見的近交品系實驗鼠)雄性尿酸氧化酶基因剔除的自發(fā)HUA小鼠中發(fā)現，與無特定病原體級8周齡雄性C57BL/6小鼠相比，尿酸氧化酶基因剔除的自發(fā)HUA小鼠中的空腹胰島素水平升高[(0.636±0.07)ng/mL比(0.408±0.03)ng/mL，P<0.05]，且行腹腔注射葡萄糖耐量實驗糖負荷后15 min、30 min血糖水平顯著升高，給予黃嘌呤氧化酶抑制劑——別嘌呤醇處理后，尿酸氧化酶基因剔除的自發(fā)HUA小鼠的空腹胰島素水平下降，糖代謝紊亂得到改善，且腓腸肌中原本下降的Slc2a4基因及其編碼蛋白、肝臟中原本升高的Slc2a2基因及其編碼蛋白水平均得到了逆轉性的改變[43]。另一項研究發(fā)現，二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，同樣可以改善高尿酸誘導的骨骼肌細胞IR，它可以使腺苷一磷酸激活蛋白激酶磷酸化增強，同時逆轉尿酸誘導的蛋白激酶B磷酸化的抑制作用，從而促進葡萄糖轉運蛋白4易位，以改善葡萄糖攝取來維持血糖穩(wěn)態(tài)，提示尿酸可能通過傳統(tǒng)的腺苷一磷酸活化蛋白激酶/葡萄糖轉運蛋白4和蛋白激酶B/葡萄糖轉運蛋白4信號途徑誘導IR的發(fā)生[44]。

2.5HUA與IR互為因果 HUA與高胰島素血癥常同時出現，高胰島素血癥通常被認為是IR的代償性反應，但這種代償性升高的分泌功能，在2型糖尿病并HUA的患者中發(fā)現，也可能加速胰島β細胞的衰亡[45]。在正常葡萄糖耐量試驗的非肥胖人群中，在未經調整或調整三酰甘油和IR指數后的多元線性回歸分析均顯示，HUA與早期和晚期胰島素釋放有顯著相關性[46]，即使在未達到HUA的情況下，SUA水平對2型糖尿病患者的β細胞功能也起著重要的作用[47]。初診斷的合并腹型肥胖的2型糖尿病者，在空腹及葡萄糖耐量試驗30 min時，SUA經對數轉換后與C肽及胰高血糖素的釋放均呈正相關[48]。目前，高胰島素血癥和或IR導致HUA的機制包括：①高胰島素水平下，尿酸的重吸收增加及尿酸排泄減少導致HUA[49]；②在IR的狀態(tài)下，胰島素使3-磷酸甘油醛脫氫酶活性下降，致使尿酸合成增多[50]；③IR通過增加肝臟脂肪合成而引起嘌呤代謝紊亂；④高胰島素水平下，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活造成高血壓，因長期的腎臟缺氧造成競爭性的尿酸排泄減少[51]。此外，在外源性胰島素降糖的同時，還發(fā)現胰島素通過調節(jié)尿酸轉運體1和ATP結合盒家族G成員2促進尿酸再吸收[52]。綜上提示，HUA導致IR，而無論IR本身及IR導致的代償性高胰島素血癥，都可使SUA增多，提示HUA與IR存在相互促進作用。

3 HUA與糖尿病的基因聯(lián)系

HUA與糖尿病都是由遺傳和(或)環(huán)境因素所導致的代謝性疾病，HUA與糖尿病間的基因聯(lián)系也是目前研究的熱點。與糖尿病有關的致病基因也在HUA中發(fā)現：①β3-腎上腺素能受體作為IR的候選基因，在中國男性人群中發(fā)現，HUA組Trp64Arg多態(tài)性的CC基因型頻率和C等位基因頻率均較正常組顯著升高(7.32%，3.10%；23.90%，15.36%)，在未經調整和調整年齡、體質指數、腰臀比、收縮壓、舒張壓、尿素氮、肌酐、三酰甘油水平等因素后，Trp64Arg多態(tài)性均與HUA呈顯著相關(P=0.003，OR=1.587，95%CI1.175～2.145；P=0.003，OR=1.676，95%CI1.051～3.617)[53]；②載脂蛋白E基因被認為與糖尿病密切相關，在原發(fā)性HUA患者中發(fā)現，ε2ε3基因型或ε2等位基因不論漢族或回族、不論男女均與HUA顯著相關[54]。而與HUA或痛風有關的基因也在糖尿病中發(fā)現，SLC2A9基因外顯子9109 C/T基因多態(tài)性與糖尿病有關，而既往研究主要關注在影響尿酸濃度的5′端編碼區(qū)和3～7個內含子[55]。UA相關基因SFl rs606458也與2型糖尿病風險有關，男性LRRC16A 基因、SLC22A11基因和SLC22A12基因在調節(jié)葡萄糖代謝和胰島素分泌中發(fā)揮重要作用，而ABCG2基因、SLC17A1基因和LRP2基因在女性中發(fā)揮作用[56]。另一項研究提示，葡萄糖轉運蛋白9 基因多態(tài)性rs734553在糖尿病并發(fā)HUA中，C等位基因高于A等位基因(95%CI0.194～0.502)[57]，而C等位基因可能通過改變保守氨基酸的極性而影響胰島素分泌的延長期。另外，與糖尿病相關的丙酮酸脫氫酶激酶2基因rs2728109、與UA水平相關的ABCG2基因rs3114018的多態(tài)性，在痛風患者的發(fā)病機制和臨床病理表型中起著重要作用[58]。

4 小 結

HUA可通過氧化應激、炎癥、內皮細胞功能障礙等一系列途徑導致胰島細胞功能障礙和(或)IR，造成糖代謝異常。而HUA與IR存在相互促進作用，可能加劇糖尿病病情，但這些具體機制尚未完全闡明。HUA致糖代謝異常是否與胰島素分泌數量、分泌質量、分泌節(jié)律、分泌時相有關以及是否存在胰島α細胞功能紊亂、IR、腸道菌群失調等機制，仍需進行大量的體內體外研究。希望通過進一步的研究提供一定線索，同時希望臨床中重視HUA引起糖代謝異常的防治，在探索征服慢性代謝病的道路上有新的進步。