冠狀動脈無復流機制及預測的研究進展

張嵚垚，馬淑梅

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院第一心血管內(nèi)科，沈陽110004)

近年來我國冠心病的發(fā)病率呈上升趨勢，接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療的患者數(shù)量也隨之增加，急性心肌梗死是目前心血管病中最常見的危重癥，也是心源性死亡的原因之一。急診PCI能夠盡早開通梗阻相關動脈，恢復前向血流，從而改善患者的癥狀和預后，但術后無復流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon，NRP)的發(fā)生率可高達60%，遠高于擇期PCI的NRP發(fā)生率[1]。研究表明，NRP作為PCI術后的嚴重并發(fā)癥之一，可加重心肌缺血、擴大心肌梗死面積，增加心力衰竭的發(fā)生，是近期和遠期不良預后的預測因子[2]。1974年，Kloner等[3]通過狗的模型研究冠狀動脈阻塞后再通血流的灌注情況，首次借用了NRP一詞進行命名。目前將NRP定義為：PCI術后，在排除機械性梗阻(血栓栓塞、殘余狹窄、夾層、痙攣等)減少冠狀動脈血流的情況下，心肌仍不能得到充足的血流灌注。目前NRP的發(fā)病機制尚未完全闡明，且臨床缺乏特異的預測方法。現(xiàn)就NRP的發(fā)病機制及預測方法的研究進展予以綜述。

1 病理生理機制

近年來隨著PCI的增加，NRP越來越被重視，對其病理生理機制的探索仍然在進行。雖然目前對于NRP的確切機制尚未完全清楚，但主流觀點認為微血管阻塞是NRP主要的病理生理基礎[4]。主要包括遠端微血管栓塞和微循環(huán)功能損傷兩個方面，而微循環(huán)功能損傷又包括缺血損傷、再灌注損傷和預先存在的微循環(huán)功能障礙等。除微血管阻塞主要機制外，還包括神經(jīng)功能紊亂、個體易感性等。NRP主要是由這些機制共同作用所造成的綜合結果，并且不同患者的機制也不盡相同。

1.1遠端微血管栓塞 由于不穩(wěn)定斑塊的破裂和PCI術中導絲的進入、球囊擴張以及支架的置入等物理損傷，一些碎屑物質(zhì)(泡沫樣巨噬細胞、聚集的血小板團、膽固醇結晶、內(nèi)膜碎屑以及血栓碎片等)掉落到血管遠端[5]，當這些物質(zhì)阻塞遠端微血管超過管腔的50%時，冠狀動脈的前向血量出現(xiàn)下降[6]。碎屑物質(zhì)數(shù)量較多或體積較大時，即會發(fā)生嚴重的NRP，盡管少量的碎屑物質(zhì)并不能影響前向血流，但會刺激并誘導炎性物質(zhì)的聚集，并釋放血栓素A2、5-羥色胺及腫瘤壞死因子等縮血管因子，使血管收縮，減少血流量。有研究表明，脫落的碎屑物質(zhì)能夠誘導中性粒細胞聚集，并進一步激活血小板活性，促進血栓形成，由此認為微血管栓塞栓子具有生物學效應，可加重再灌注損傷，而不僅僅是機械阻塞效果[7]。同時，破裂的斑塊和碎屑物質(zhì)使組織因子暴露于血液中，進而激活外源性凝血途徑，促進血小板和纖維蛋白原聚集、血栓形成，進而導致NRP。

1.2預先存在的微循環(huán)功能障礙 一些患者在支架置入術前造影時即發(fā)現(xiàn)微循環(huán)灌注不佳，這種微循環(huán)功能障礙既包括結構性因素，也包括功能性因素，可嚴重降低冠狀動脈血流的儲備功能，并且增加心肌對PCI術后缺血再灌注損傷的易感性。有研究表明，微循環(huán)功能障礙多與高齡、胰島素抵抗、高脂血癥、慢性炎性疾病和個體差異等有關[8]。

1.3缺血再灌注損傷 缺血再灌注損傷是NRP的一個重要原因。心肌是一個高度需氧和耗氧的組織，當冠狀動脈狹窄時，血流量出現(xiàn)下降，使得細胞的氧供需平衡遭到破壞，缺血造成的主要改變在于心肌細胞和血管內(nèi)皮細胞的破壞。Kloner等[3]在動物模型上使冠狀動脈阻塞90 min后，電鏡下觀察發(fā)現(xiàn)，缺血區(qū)毛細血管床發(fā)生嚴重的改變，表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞突出、腫脹明顯，使毛細血管管腔狹窄，部分內(nèi)皮細胞損傷使細胞間間隙擴大，血管完整性遭到破壞，導致血管內(nèi)血液成分滲出到血管外壓迫微循環(huán)。內(nèi)膜細胞的破壞還造成一氧化氮生成減少，損傷了內(nèi)皮依賴的血管舒張功能。心肌細胞同樣會因缺血造成細胞腫脹和損傷壓迫微血管，這是由于長期的缺血缺氧造成腺苷三磷酸減少，細胞膜上的鈉離子/鉀離子-腺苷三磷酸泵失活，鈣離子流出減少，且限制了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對鈣離子的吸收，造成了心肌細胞內(nèi)鈣離子超載，心肌細胞的這些變化伴隨著細胞內(nèi)蛋白酶的激活損傷肌元纖維，并引起肌纖維的過度攣縮[9]，而心肌細胞的過度收縮壓迫血管進一步增加NRP的風險[10]。長時間的大面積心肌缺血可造成NRP的發(fā)生率升高，有研究表明，心肌梗死的面積與NRP發(fā)生相關，當前降支為犯罪血管時心肌梗死面積更大，發(fā)生NRP的概率更高[11]。另外，患者從發(fā)病到球囊擴張的時間越長，發(fā)生NRP的可能性越大[12]。

再灌注損傷使得缺血損傷變得更加嚴重，主要的機制在于中性粒細胞、血小板的聚集以及活性氧的釋放。當冠狀動脈閉塞使心肌缺血>3 h時，再灌注時可能會加重細胞的損傷，這是因為再灌注開始時大量的活性氧等強氧化劑釋放，并且被缺血心肌細胞的線粒體獲取，從而損傷線粒體功能[13]。同時，活性氧也可以損傷內(nèi)皮細胞，使內(nèi)皮組織和組織因子暴露，進而激活內(nèi)、外源性凝血途徑，促進纖維蛋白的形成，并與活化的血小板聚集成團形成微血栓。再灌注的同時，心肌缺血區(qū)域大量的中性粒細胞和血小板浸潤使得微循環(huán)受到壓迫，進一步增加NRP的發(fā)生。活化的中性粒細胞和血小板能夠釋放大量縮血管物質(zhì)、炎性因子、活性氧和蛋白酶等，而這些物質(zhì)可進一步使中性粒細胞和血小板聚集，加重炎癥反應，形成惡性循環(huán)。短時間內(nèi)局部大量炎性物質(zhì)和活性氧積聚造成心肌細胞的破壞和水腫壓迫微循環(huán)，致內(nèi)皮細胞損傷及血栓形成，最終導致再灌注損傷。

1.4神經(jīng)功能紊亂和個體易感性 球囊、支架的擴張等對冠狀動脈血管的牽拉均可引起交感神經(jīng)反射增強，使α-腎上腺素能大血管和微小血管收縮，促使冠狀動脈痙攣[5]。個體易感性包括遺傳易感性和獲得易感性，遺傳易感性是指一些遺傳因素可通過調(diào)節(jié)腺苷分泌進一步誘導血管舒張。研究表明，遺傳變異和性別特異性等位基因變異可能與微血管功能障礙有關[14]。獲得易感性是指一些患者具備高血壓、糖尿病及吸煙等導致冠狀動脈粥樣硬化的危險因素，也可加劇再灌注損傷和NRP的發(fā)生[8]。

2 預測方法

NRP是患者近、遠期不良預后的預測因子，NRP的發(fā)生降低了PCI手術的療效，減少了患者的生存時間，因此對患者進行危險分層，及早識別高?；颊卟⑦M行早期預防尤為重要。

2.1CHA2DS2-VASc評分 CHA2DS2-VASc評分作為非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生卒中風險及是否使用抗凝、抗板藥物的評價指標已被臨床廣泛認可。研究表明，CHA2DS2-VASc評分對NRP具有預測價值[15]。這可能與CHA2DS2-VASc評分中大部分指標是冠心病和NRP的危險因素有關。Mirbolouk等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評分中充血性心力衰竭、高血壓、年齡、糖尿病、血管疾病均為NRP的獨立預測因子。近年來還有學者將CHA2DS2-VASc評分中女性改為男性，并加入高脂血癥、吸煙和家族史構成CHA2DS2-VASc-HSF評分，可能對NRP具有更好的預測價值[17]。

2.2血紅蛋白 血紅蛋白是人類輸送氧的組織。研究表明，貧血患者更易發(fā)生NRP，血紅蛋白水平是NRP的獨立危險因素，且貧血與一系列嚴重心血管疾病(如血栓栓塞、出血)相關，導致貧血患者住院期間的病死率更高[18]。主要是因為發(fā)生急性ST段抬高型心肌梗死后外周組織缺血缺氧更加嚴重，反射引起交感神經(jīng)興奮，從而導致冠狀動脈痙攣，進而加重NRP；且貧血與炎癥反應相關，可增加紅細胞生成素和細胞因子的釋放，導致血管內(nèi)皮損傷，加速動脈粥樣硬化、激活血小板，使機體處于高凝狀態(tài)，增加血栓風險[19]。

2.3炎癥指標 包括中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值、高敏C反應蛋白、淋巴細胞與單核細胞比值等，這些指標均對NRP發(fā)生有預測價值。中性粒細胞是再灌注時活性氧的主要來源，是NRP發(fā)生的關鍵性炎癥細胞。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值、高敏C反應蛋白、淋巴細胞與單核細胞比值均為NRP的獨立預測因子，但淋巴細胞與單核細胞比值和中性粒細胞計數(shù)具有更高的敏感性和陰性預測價值。發(fā)生嚴重的炎癥反應時，大量的淋巴細胞凋亡造成淋巴細胞計數(shù)降低，而此時中性粒細胞計數(shù)升高，故造成兩者的比值升高[21]。這也與再灌注損傷的機制相符合。因此，防止PCI圍手術期中性粒細胞所誘導的炎癥反應可能是預防NRP的一個關鍵。

2.4人口統(tǒng)計學特征和病史資料 1個納入27項研究的薈萃分析顯示，年齡、男性、冠心病家族史、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥均是NRP的預測因素[2]。這是由于高齡、男性、家族史、吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥均是動脈粥樣硬化的常見危險因素，危險因素較多的患者冠狀動脈狹窄程度更嚴重，且高齡、糖尿病、高血壓者更易發(fā)生微血管功能障礙[22-23]。

2.5SYNTAX評分 SYNTAX評分在臨床中主要用于對冠狀動脈嚴重程度進行危險分層，以指導血運重構方法的選擇。SYNTAXⅡ評分在原有評分基礎上加入了多項臨床指標，使得評價危險分層更加具體準確。近來的研究也發(fā)現(xiàn)，SYNTAX評分和SYNTAXⅡ評分均是急診PCI術后發(fā)生NRP的獨立危險因素，對于NRP有較高的預測價值[24-25]。

2.6內(nèi)皮素1 內(nèi)皮素1是一種內(nèi)皮細胞分泌的能夠強烈收縮血管的多肽，主要由活化的血管內(nèi)皮細胞合成。有研究證明，PCI術后缺血再灌注損傷的內(nèi)皮細胞釋放大量的內(nèi)皮素1，導致冠狀動脈微血管劇烈持續(xù)收縮；同時內(nèi)皮素1可促進多形核白細胞黏附于內(nèi)皮組織上，促進釋放彈性蛋白酶，使內(nèi)皮組織受損并水腫，擠壓微血管加重NRP的發(fā)生；內(nèi)皮素1是NRP的獨立預測因子[26-27]。

2.7血小板相關指標 血小板分布寬度和平均血小板體積均是反映血小板活化的相關指標。再灌注時缺血心肌部位大量血小板活化聚集增強血栓形成，血小板的活化增加了血栓素的合成及黏附分子的釋放，因此NRP患者的血小板分布寬度和平均血小板體積均明顯高于血流正常組，且是NRP發(fā)生的獨立危險因素[21，28-29]。

2.8應激性高血糖 在急性心肌梗死的應激狀態(tài)下，機體能量代謝出現(xiàn)異常，導致以血糖升高為表現(xiàn)的糖代謝異常。有研究表明，NRP組應激性高血糖的發(fā)生率高于正常血流組，且應激性高血糖是NRP的獨立預測因素，主要是因為較高的血糖水平可增加血管平滑肌細胞增殖、遷移，造成內(nèi)皮功能障礙，進而導致動脈粥樣硬化；同時高血糖通過減少一氧化氮的釋放、增加血管壁超氧化物的生成擾亂內(nèi)皮功能，加重微血管功能障礙；另外，高血糖癥與氧化應激反應、高凝狀態(tài)及炎癥反應有關[30-31]。

2.9心臟功能及PCI相關指標 多項研究表明，與正常血流組相比，NRP組更易出現(xiàn)killip分級≥2級、左心室射血分數(shù)降低、初始心肌梗死溶栓治療血流分級≤1級、血栓負荷較重、血管病變較長、病變血管管腔直徑較大等[2,24,32-33]。這可能是由于killip分級、左心室射血分數(shù)、初始心肌梗死溶栓治療血流分級越低，血栓負荷、血管病變越重，造成患者心肌梗死面積越大，內(nèi)皮細胞損傷更加嚴重，加重了NRP的發(fā)生。

2.10心電圖 心電圖是臨床上最常見的檢查方式，可以為醫(yī)師明確心肌梗死類型和部位等提供幫助。QRS波第一峰時限是指Ⅱ?qū)?lián)的QRS波的起點到QRS波第一峰極性轉(zhuǎn)折點之間的間期，主要反映的是心室內(nèi)傳導功能，而NRP的發(fā)生可造成心肌梗死面積增加，導致心室傳到功能受損。有研究表明，NRP組患者QRS波第一峰時限更高，且是NRP的獨立預測因子[34]。

3 小 結

NRP是PCI術中嚴重的并發(fā)癥之一，尤其在急診PCI中，NRP的發(fā)生率更高。NRP的病理生理機制非常復雜，目前遠端微血管栓塞和缺血再灌注損傷可能是NRP較為明確的機制，但更確切的病理生理機制仍需進一步探索。同時，NRP的發(fā)生可嚴重影響患者的預后，因此預防NRP的發(fā)生比治療NRP更加重要。這就需要學界繼續(xù)努力，通過更多的研究找到一些敏感性和特異性更高的預測方法，及早地識別出NRP的高危患者，并給予以個體化的防治措施。